伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展

发布时间：2017-02-17 21:49

本文关键词：多组分、多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索，由笔耕文化传播整理发布。

伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展

时间：2010年11月18日17:09 来源：中国医药导报

石凯
（湖南省靖州人民医院，湖南靖州 418400）

[摘要] 通过文献检索，综述了伊立替康治疗晚期大肠癌的使用背景、药物动力学和分子生物学研究进展、临床应用及疗效以及该药的毒副反应。伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性大肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。
[关键词] 伊立替康；大肠癌；研究进展
[中图分类号] R735.3+7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2010）10（a）-011－０3

The advanced of clinical research for Irinotecan treatment advanced colorectal cancer
SHI Kai
(The People′s Hospital of Jingzhou City, Hu'nan Province, Jingzhou 418400,China）
[Abstract] Through literature search, to summarize the Irinotecan for the use background for treatment of the advanced colorectal cancer, pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, playing a good role in treatment for advanced colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects and better patient tolerance.
[Key words] Irinotecan; Colorectal cancer; Research; Advanced

伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）抑制剂。20世纪80年代发现其能选择地作用于Topo I，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，诱导癌细胞凋亡。因此，将其作为一种抗肿瘤药物广泛用于临床。近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过Topo酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNATopo酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。本文就伊立替康治疗晚期直肠癌的研究进展情况进行综述。
1 背景
      伊立替康（irinotecan，CPT-11）是喜树碱类上市的新药之一，由日本研制开发。喜树碱系从珙桐科植物喜树果实或根中提取的一种生物碱，临床主要用于消化系统恶性肿瘤，但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒性，限制了其进一步应用。伊立替康为半合成喜树碱衍生物，抗癌活性强，以盐酸盐的形式存在，水溶性较好。1998年欧洲和美国FDA 已批准伊立替康联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/醛氢叶酸（LV）方案为转移性结直肠癌的一线治疗方案。它是美国FDA40多年来继氟尿嘧啶以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。20世纪90年代后期，随着奥沙利铂（OXA）、伊立替康等新药问世，转移性结直肠癌的治疗有了重要进展，使其近期有效率及生存期均得到了显著提高[1]，为晚期难治性结直肠癌的治疗增添了新的活力。该药于2001年3月在我国上市，并相继广泛用于结直肠癌的治疗。
2 药物动力学研究
　　使用伊立替康后，主要毒副作用的强度与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。在单药治疗中，血液学毒性或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。伊立替康和SN-38（其活性代谢产物）的药代动力学特性在Ⅰ期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30 min静脉滴注伊立替康100～750 mg/m2。伊立替康的动力学曲线是非剂量依赖性的，在临床试验中登记的患者接受不同伊立替康给药方案，其药代动力学均相似。其血浆代谢既是二室的又是三室的。三室模型中第一阶段的平均血浆半衰期为12 min，第二阶段为2.5 h，最终阶段为14.2 h。在使用推荐剂量350 mg/m2静滴结束时，伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7 μg/ml，56.0 ng/ml，其曲线下面积分别为34.0 μg/（h·ml），451.0 ng/（h·ml），其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157 L/m2。机体总清除率平均值为15 L/（h·m2），且在同一患者的不同周期保持稳定。SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。伊立替康和SN-38 24 h平均尿排泄率分别为使用剂量的19.90%和0.25%。伊立替康药代动力学的Ⅱ期临床试验在72例肿瘤患者中进行。限制采样模型计算出的药代动力学参数与Ⅰ期研究的参数十分接近。体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65.0%和95.0%。当患者的胆红素在正常值上限的1.5～3.0倍时，伊立替康清除率降低40%。在这些患者中给予伊立替康200 mg/m2时，其血浆药物浓度与正常肝功能的癌症患者给予伊立替康350 mg/m2时相同。与5-FU/亚叶酸钙合用，不改变伊立替康药代动力学特性。文霞等[2]对11例大肠癌患者应用双周方案化疗，采集患者血样进行药代动力学参数分析，结果：5例患者用二室模型拟合得到的AIC和SC值均小于三室模型拟合的结果；2例患者结果恰好相反，更适用于三室模型；其余4例患者无论采用二室还是三室模型进行数据拟合，所得的AIC和SC值非常接近。认为：CPT-11在人体内的代谢过程既可以用二室模型也可以用三室模型描述，CPT-11的体内代谢过程并未因联合用药而发生改变。在研究中发现，部分患者的药时曲线上出现双峰，提示伊立替康具有肝肠循环的特点。一般认为伊立替康在体内代谢为活性产物SN-38，该产物决定了药物的活性和毒性。而SN-38的体内代谢主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT）催化，使其生成无活性的葡萄糖醛酸式(SN-38G）并排出体外。同时，胆红素的结合反应也是由该酶催化完成，这样当患者体内胆红素水平较高时，二者发生竞争，使得SN-38的结合减少，易加剧药物的毒副作用[3]。
3 分子生物学研究
      有关大肠癌患者化疗药物与疗效预测分子之间的研究，近年来的研究进展主要在于：分子标记对于帮助判断Ⅱ期、Ⅲ期大肠癌患者是否需要接受辅助化疗的意义；小样本研究发现的疗效预测分子在大样本研究中的验证及新的预测分子的发现。伊立替康药物基因组学与药物遗传学方面的研究较为广泛的是毒性预测分子——UGT1A1。近年来关于该药物的疗效预测分子方面的研究也取得了初步进展。2005年FDA就已批准UGT1A1*28的检测用于伊立替康可能发生的中性粒细胞缺乏的风险评估。随后研究者发现，该基因型不仅与伊立替康药物毒性有关，也与该药物疗效有关。
　　Christoph Schulz等[4]从基因的多态性探讨以伊立替康为基础用药，治疗转移性结肠癌患者的效果及药物毒性作用。回顾性评价分析了以伊立替康为一线药物治疗结肠癌的105例患者的血液样本，利用ABI 310测序仪，通过基因扫描对TATAA BOX 进行基因分析。其基因型分别为：野生基因型（6/6）39.0%，杂合基因型（6/7）49.5%，纯合基因型（7/7）9.5%。携带杂合基因型和纯合基因型的患者与携带野生基因型患者比较发现：对药物的反应性相似（44.3%，43.2%，P=0.75）；其进展时间（TTP）分别为8.1和8.2个月，P=0.97；整体存活时间（OS）分别为21.2和18.9个月，P=0.73；3级、4级延迟性腹泻发生率为13.0%和6.2%，P=0.08；治疗延期分别为25.1%和19.3%，P=0.24；药物减量分别为21.5%和27.2%。两组比较亦无统计学差异。研究表明，UGT1A1基因的多态性对伊立替康治疗转移性大肠癌患者的疗效及其毒副作用的影响无统计学意义。
　　p53基因为人体抑癌基因，当其失活时，对肿瘤的形成起重要作用。血管内皮生长因子(VEGF）在肿瘤生长、转移和炎症反应过程中发挥重要作用。肿瘤的生长和转移需要得到充足的营养物质，这需要血液的运送才能得以实现，因此血管生成对肿瘤的生长和转移显得十分重要。Jessica Weekes等[5]就伊立替康、p53基因、VEGF与直肠癌的关系，回顾分析了1980～2008年的英格兰相关文献，经Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究表明：伊立替康能提高晚期直肠癌患者的无痛生存期，改善生活质量，提高1年生存率、无进展生存及整体生存时间。大量的动物实验和临床研究证实，多种肿瘤细胞能大量表达VEGF，并在肿瘤的血管发生及生长中起重要作用。直肠癌患者的p53基因和VEGF可预测其疾病的临床进展。伊立替康对野生型p53和变异性p53敏感，引起直肠癌细胞凋亡，而野生型p53较变异性p53对伊立替康更为敏感。伊立替康还具有抗VEGF的作用，可抑制血管内皮增殖，减少微血管密度，加快细胞凋亡。因此，研究者认为，直肠癌患者的p53和VEGF水平直接影响伊立替康的治疗效果。
4 临床用药及疗效
      Rothenberg[6]报道了伊立替康治疗晚期结直肠癌707例的结果：作为一线药物有效率为25％（19％～32%），中位缓解期为7.6～9.0个月，中位生存期为11～12个月；作为二线药物，有效率为16％（11％～27％），中位缓解期为6.4～9.0个月，中位生存期为8.3～10.4个月。Saltz等[7]报道用伊立替康联合5-FU 静脉推注方案治疗转移性结直肠癌有效率达39%。Hyuk-Chan Kwon等[8]报道用贝伐单抗加5-FU、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗经奥沙利铂和伊立替康治疗后的晚期直肠癌患者14例（平均年龄56岁），用药方法：伊立替康静脉滴注150 mg/m2，每天1次，每次2 h；贝伐单抗静脉滴注5 mg/kg，每天2次，每次90 min；静脉推注亚叶酸钙20 mg/m2；再静脉滴注5-FU 400 mg/㎡，在22h内分2次共输注600 mg/m2。14 d为1个疗程。结果：本组患者平均化疗6个周期（3～12），有效率为28.5%，其中1例完全缓解，2例部分缓解，8例稳定。平均进展时间为3.9个月（95%CI 2.0～8.7），平均生存时间为10.9个月（95%CI 9.6～12.1）。Francois Ghiringhelli等[9]的一项实验研究，用伊立替康联合贝伐单抗、5-FU、西罗莫司治疗难治性晚期直肠癌患者12例，这些患者均接受奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗治疗至少3个疗程以上而失败，，其中8例有效。平均周期为8.5（2～20）。中位进展时间为5个月，中位存活时间为8个月。用药方法：注射贝伐单抗5 mg/kg、伊立替康180 mg/m2，再注射亚叶酸钙400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2（46 h输入2 400 mg/m2）。口服西罗莫司，每天2次，每次2 mg。14 d为1个疗程。Moehler等[10]报道伊立替康联合卡培他滨治疗原发性及转移性结肠癌患者46例，有效率为29.4％～34.5%，肿瘤控制率为70.6%～75.9%，中位生存期为15～24个月。郑航等[11]报道，伊立替康联合5-FU、亚叶酸钙治疗转移性结直肠癌有效率为33.3%，治疗前后3种血清肿瘤标志物（TPS、CEA 和CA199）的浓度有明显的降低（P＜0.05），提示CPT-11联合5-FU方案对复发或转移性结直肠癌有较好的疗效。
5 药物的毒副作用
　　伊立替康的主要毒副作用为消化道症状及血液系统损害。Hyuk-Chan Kwon等[8]报道用伊立替康等药物联合治疗晚期直肠癌患者14例中，5例出现3~4级延迟性腹泻，2例出现粒细胞减少性发热，1例出现3级血尿及血便，2例出现2级蛋白尿。在90个疗程中，未发现高血压、肠穿孔、脑血栓等毒副反应。作者认为贝伐单抗加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗晚期直肠癌具有较好的耐受性。有极少数患者出现重度胃肠道反应、脑血栓形成，但未危及生命。孙建群等[12]报道伊立替康联合5-FU/LV 治疗转移性结直肠癌患者48例，毒副作用常见的血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少，但多为Ⅰ～Ⅱ度，占31.25%， Ⅲ度占10.42%，有1 例出合制剂的研究。同时，注意结合中药药理学、免疫学、细胞生物学、分子生物学等多学科研究方法和多种技术手段，推动中药完善发展。为提高肿瘤患者的生命质量、促进人类健康做出更大的贡献。
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（收稿日期：2010-06-07）