配体—靶标蛋白作用机理的分子动力学研究

发布时间：2022-11-10 20:58

　　药物-靶标蛋白的识别和作用机理的研究一直是药物学和生命科学领域研究的热点和前沿。药物发挥药效的本质是药物有机小分子到达其作用的靶点后,与受体大分子相互作用的结果。药物与受体蛋白结合形成复合物的过程中,受体的构象会发生改变,进而触发一系列与药效有关的药理效应。因此,药物与靶标蛋白原子水平上的相互作用研究对蛋白质结构和功能的认识以及药物与蛋白受体之间相互作用机制的理解具有重要的意义,还能为新靶点的发现和有效药物的设计提供理论指导。本文所进行的配体与靶标蛋白（蛋白酪氨酸磷酸酶1B、脂肪酸结合蛋白4和5、表皮生长素受体蛋白、热休克蛋白）结合自由能的理论计算以及对抑制剂结合所导致的蛋白构象变化的研究将为新药物的设计提供一定的理论基础。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B,PTP1B）是设计和开发治疗II型糖尿病和肥胖症的药物最有前景的靶标之一。分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟与分子力学-广义波恩表面积（Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area,MM-GBSA）以及... 

【文章页数】：74 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B简介
    1.2 脂肪酸结合蛋白4和5简介
    1.3 表皮生长素受体蛋白简介
    1.4 热休克蛋白90简介
第二章 理论基础与计算方法
    2.1 药物与受体间的相互作用力
        2.1.1 静电相互作用
        2.1.2 氢键
        2.1.3 疏水相互作用
        2.1.4 范德瓦尔斯相互作用
    2.2 分子动力学模拟
        2.2.1 分子动力学模拟的理论基础
        2.2.2 分子动力学模拟的设定与运行
    2.3 主成分分析
    2.4 结合自由能计算
        2.4.1 MM-PBSA/MM-GBSA方法
        2.4.2 SIE方法
    2.5 聚类分析
第三章 抑制剂与蛋白酪氨酸磷酸酶1B结合机制的理论研究
    3.1 体系的初始化和MD模拟
    3.2 结果与讨论
        3.2.1 配合物的稳定性和波动性
        3.2.2 抑制剂结合导致的PTP1B内部动力学的改变
        3.2.3 主成分分析
        3.2.4 结合自由能计算
        3.2.5 基于残基的自由能分解
    3.3 总结
第四章 双重抑制剂5M7、65X和65Z与脂肪酸结合蛋白4和5选择性结合机制的理论探究
    4.1 体系的构建和MD模拟
    4.2 结果与讨论
        4.2.1 MD模拟中体系的稳定性
        4.2.2 FABP4和FABP5 内部动力学的差异
        4.2.3 结合自由能分析
        4.2.4 相互作用分析
    4.3 总结
第五章 双突变T790M/L858R对表皮生长素受体蛋白构象及耐药机制影响的研究
    5.1 体系准备和MD模拟
    5.2 结果与讨论
        5.2.1 T790M/L858R诱导的内部动力学变化
        5.2.2 EGFR突变对抑制剂耐药机制的影响
    5.3 总结
第六章 抑制剂与热休克蛋白90结合特性的理论研究
    6.1 体系在MD模拟过程中的稳定性
    6.2 抑制剂与HSP90的结合特性
    6.3 总结
第七章 总结与展望
    7.1 工作总结
    7.2 展望
参考文献
攻读硕士学位期间发表的学术论文
致谢



本文编号：3705285