乳铁蛋白修饰的石杉碱甲纳米乳构建及其经鼻脑靶向机制研究

发布时间：2023-04-22 21:34

　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的中枢神经系统(central nervous system,CNS)退行性疾病,AD疾病的发病人数逐年递增,成为越来越常见的CNS疾病,而用于治疗AD疾病的新药开发却受到许多因素的制约,其中最主要的因素就是药物如何跨血脑屏障(blood brain barrier,BBB)进入脑内。口服或注射等全身给药后,几乎所有的大分子药物和水溶性小分子药物都不能进入CNS,成为CNS疾病治疗的瓶颈。而颅内药物转运或化学方法将水溶性小分子脂化等传统的跨BBB转运方法,存在很多弊端和缺陷。鼻-脑途径,被认为是一种很有前途的药物靶向大脑的策略,用以治疗不同的CNS疾病。另外,随着药剂学的发展,基于纳米技术的药剂学方法,在鼻腔给药跨BBB方面的优越性引起了人们的兴趣。如:纳米乳(Nanoemulsion,NE)递药系统,具有较高的鼻-脑转运效率。但纳米递药系统跨BBB的鼻-脑转运机制尚有争论。石杉碱甲(Huperzine A,HupA)是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂,可用于治疗AD引起的良性记忆障碍及老年性痴呆。目前,临床上应用较多的是石...

【文章页数】：135 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
abstract
英文缩写表
第1章 绪论
    1.1 阿尔茨海默病
        1.1.1 发病趋势及危害
        1.1.2 发病机制假说
        1.1.3 阿尔茨海默病的治疗
        1.1.4 阿尔茨海默病的预防
    1.2 石杉碱甲
        1.2.1 石杉碱甲简介
        1.2.2 石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的作用机制
        1.2.3 石杉碱甲的给药系统
    1.3 血脑屏障
        1.3.1 血脑屏障简介
        1.3.2 外来物质跨血脑屏障的转运机制
    1.4 鼻腔给药
        1.4.1 药物经鼻入脑的转运通路
        1.4.2 鼻腔给药剂型的研究现状
    1.5 纳米乳
        1.5.1 纳米乳简介
        1.5.2 纳米乳的类型
        1.5.3 纳米乳形成理论
        1.5.4 主动脑靶向纳米递药系统
    1.6 课题设计思路
第2章 石杉碱甲体内和体外分析方法学的建立
    2.1 材料和仪器
        2.1.1 材料
        2.1.2 仪器
    2.2 色谱条件
    2.3 实验方法
        2.3.1 石杉碱甲体外分析方法的建立
        2.3.2 石杉碱甲体内分析方法的建立
    2.4 实验结果
        2.4.1 石杉碱甲体外分析方法的建立
        2.4.2 石杉碱甲体内分析方法的建立
    2.5 小结与讨论
第3章 纳米乳递药系统处方的筛选和优化
    3.1 材料和仪器
        3.1.1 材料
        3.1.2 仪器
    3.2 处方筛选
        3.2.1 检测石杉碱甲在各辅料中的溶解度
        3.2.2 Km值的确定
        3.2.3 Box-Behnken设计和响应面法优化处方
    3.3 实验结果
        3.3.1 检测石杉碱甲在各辅料中的溶解度
        3.3.2 伪三元相图法确定Km值
        3.3.3 Box-Behnken设计和响应面法优化处方
    3.4 小结与讨论
第4章 HupA-NE、Lf-HupA-NE的制备和质量评价
    4.1 材料和仪器
        4.1.1 材料
        4.1.2 仪器
    4.2 实验方法
        4.2.1 HupA-NE的制备
        4.2.2 Lf浓度的筛选和制备
        4.2.3 纳米乳的质量评价
    4.3 结果
        4.3.1 Lf浓度的筛选结果
        4.3.2 纳米乳的质量评价
    4.4 小结与讨论
第5章 纳米乳跨血脑屏障机制研究
    5.1 材料与仪器
        5.1.1 材料
        5.1.2 实验仪器
    5.2 细胞株
    5.3 实验方法
        5.3.1 细胞培养
        5.3.2 体外细胞毒性试验
        5.3.3 体外血脑屏障建立
        5.3.4 石杉碱甲在细胞样品中分析方法的建立
        5.3.5 纳米乳体外跨血脑屏障机制研究
    5.4 结果
        5.4.1 体外细胞毒性试验
        5.4.2 体外BBB的建立
        5.4.3 石杉碱甲在细胞样品中分析方法的建立
        5.4.4 纳米乳体外摄取及其机理考察
    5.5 小结与讨论
第6章 纳米乳“鼻-脑”转运及安全性研究
    6.1 材料与仪器
        6.1.1 材料
        6.1.2 仪器
    6.2 实验动物
    6.3 实验方法
        6.3.1 鼻粘膜刺激实验
        6.3.2 P₂ 探针标记纳米乳的制备
        6.3.3 建立嗅神经阻断大鼠模型研究纳米乳的“鼻-脑”通路
    6.4 实验结果
        6.4.1 鼻粘膜刺激实验
        6.4.2 建立嗅神经阻断大鼠模型研究纳米乳的“鼻脑”通路
    6.5 小结与讨论
第7章 HupA-NE和 Lf-HupA-NE在大鼠脑内的分布
    7.1 材料与仪器
        7.1.1 材料
        7.1.2 仪器
    7.2 实验动物
    7.3 实验方法
        7.3.1 RhB-HupA-NE和 Lf-RhB-HupA-NE的制备
        7.3.2 RhB-HupA-NE和 Lf-RhB-HupA-NE在脑内的分布
    7.4 实验结果
        7.4.1 红外光谱鉴别RhB-HupA-NE和 Lf-RhB-HupA-NE
        7.4.2 RhB-HupA-NE和 Lf-RhB-HupA-NE在脑内的分布
    7.5 小结与讨论
第8章 Hup A-NE和 Lf-Hup A-NE在大鼠体内药动学及靶向性评价
    8.1 材料与仪器
    8.2 实验动物
    8.3 实验方法
        8.3.1 药动学实验
        8.3.2 血浆及组织样品的处理及测定
        8.3.3 脑靶向参数
    8.4 实验结果
        8.4.1 药时浓度测定
        8.4.2 药动学参数
        8.4.3 脑靶向参数
    8.5 小结与讨论
第9章 结论
本文创新性
参考文献
作者简介及在学期间取得成果
致谢



本文编号：3798437