基于疏水离子对法制备的胰岛素口服给药系统的研究

发布时间：2019-11-10 22:00

【摘要】：胰岛素作为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者的首选药以及胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者的辅助治疗药,广泛应用于临床。然而,目前注射给药仍然是其主要的给药方式,而且需要频繁给药,这对于慢性病患者来说,不仅不方便,而且很痛苦,病人的顺应性差。口服给药是患者最易接受的给药方式之一,但是由于胰岛素的特殊性质(分子量大不易透过胃肠黏膜吸收,在胃肠道内酶、酸碱降解等),对其口服制剂的研究带来极大的难度和严峻的挑战,因此得到了国内外药学工作者的特别关注和研究。本研究在国内外研究成果的基础上尝试了口服胰岛素纳米粒的研究。据报道油酸钠具有药物的吸收促进作用,本研究制备了胰岛素-油酸钠复合物以及PLGA纳米粒及其复合微囊,比较体内外各种性质,得到了较好的效果。首先,利用疏水离子对法(HIP)制备了胰岛素-油酸钠复合物,并对复合物的结构特性进行了FTIR, DSC,Zeta电位等鉴别。结果表明,该方法成功地制备了胰岛素-油酸钠复合物。在此基础上,为获得较高的复合率,本文对复合物的制备影响因素,如溶液pH,油酸钠与胰岛素摩尔比、搅拌速度,反应时间、制备温度等进行了考察。结果表明,复合物的复合率最大可达到96.6±0.41%,粒径约为80 nm,油水分配系数较胰岛素原药大约增大了3个数量级。本文对该复合物的生物活性进行了体内试验。当皮下注射分别给予正常大鼠1 IU/kg的胰岛素和胰岛素-油酸钠复合物时,二者1小时内的血糖水平几乎降低了相同的比例,胰岛素组大鼠血糖降低41.0±8.19%,而复合物组降低44.0±6.29%。结果表明,在复合的过程中,胰岛素并未失活。为评价胰岛素-油酸钠复合物的口服活性,将其灌胃给予正常大鼠(20 IU/kg),测定不同时间的血糖浓度。结果表明,给药后4小时,大鼠血糖降低至初始水平的59.5±6.29%,但在6小时内即恢复至初始值的80%。该复合物在体内的口服药理生物利用度为注射给药的7.41%。为制备得到一种可持续较长时间降血糖作用的胰岛素口服制剂,本研究在复合物的基础上,利用乳化溶剂扩散法将复合物包裹于生物可降解材料中,制备得到载胰岛素-油酸钠复合物的PLGA纳米粒,并对PVA浓度,PLGA浓度,初始投药量,制备温度,搅拌速度等可能影响纳米粒性质的因素进行考察,以得到较优的处方条件。在该条件下,胰岛素的包封率达到91.2%,平均粒径约160 nm。载药机制的研究结果表明,超过50%的胰岛素以表面吸附的方式载入纳米粒中。体外释药的研究结果表明,药物在pH 1.2、pH 6.8和pH 7.4的释放介质中,首先经过一个突释过程,然后达到平缓的释放过程。为考察载胰岛素-油酸钠复合物的PLGA纳米粒的口服降血糖作用,将其(20IU/kg)灌胃给予STZ诱导的糖尿病大鼠,到12小时后,血糖水平降低至23.85%,该作用持续到24小时。表明该制剂可达到较好的口服降糖效果。制剂在STZ诱导的糖尿病大鼠体内的药理生物利用度约为11.41%,药动生物利用度达到6.72%。此外,该制剂还改善了口服糖耐量,表明其可以有效地抑制餐后血糖的升高。另外,本文还初步研究了PLGA纳米粒在体内的吸收机理。为抑制PLGA纳米粒的突释,同时使胰岛素在结肠处得到充分的吸收,本研究进一步以丙烯酸树酯FS30D为微囊载体,采用喷雾干燥法,将载胰岛素-油酸钠复合物PLGA纳米粒包裹于微囊中。结果表明,所有的PLGA纳米粒均包裹于微囊中。体外释放曲线显示,在pH 1.2和pH 6.8的释放介质中,胰岛素的突释得到了很好的抑制。其在STZ诱导的糖尿病大鼠体内24小时药理生物利用度达14.05%,表明该制剂可以提高口服生物利用度,有利于降低糖尿病大鼠的血糖。
【学位授予单位】：沈阳药科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R944

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