抗癌先导化合物J020的临床前成药性研究

发布时间：2024-12-18 23:03

　　肺癌在中国是死亡率最高的恶性肿瘤。分子靶向治疗是治疗中晚期肺癌的主要手段之一。分子靶向治疗药物（如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的上市,显著改善了肺癌患者的预后,但大部分患者在治疗后会出现原发性或继发性耐药,因此亟待开发出新的靶向药物来治疗肺癌。烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是一个抑制癌症的新靶点,NAMPT抑制剂可以抑制癌细胞生长和诱导癌细胞凋亡。其中两个进行至临床试验阶段的NAMPT抑制剂FK866和CHS828,因成药性不足（药物消除快、毒性大）等问题未能成为理想的癌症治疗药物。针对临床上NAMPT抑制剂出现的药物消除问题,在前期研究中首先对合成的一系列新型NAMPT抑制剂进行筛选,发现候选化合物J020在体外和体内实验中均对非小细胞肺癌有良好药效作用,且体外半衰期较长。因此,本研究将对J020开展临床前成药性评估,以期提高研发成功率。试验采用LC-MS/MS高效液相色谱串联质谱技术和Q-trap线性离子阱等技术,建立了J020在大鼠、比格犬、食蟹猴和人的生物样品分析方法。将鼠、犬、猴体内药代动力学实验,结合体外细胞模型、血浆平衡透析模型、代谢模型、原位血管灌流模型等,探讨...

【文章页数】：171 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图4-19 PXR介导的CYP3A4的转录调节细胞模型

试验时细胞接种于96孔板,用脂质体把含CYP3A4反应元件的萤光素酶报告基因质粒pGL3-CYP3A4-Luc、hPXR表达质粒pcDNA4-hPXR共同转染入HepG2细胞中。共转染pGL3-CYP3A4-Luc和pcDNA4空载体两个质粒的细胞,作为评价hPXR作用的阴性对照....

图4-20 J020对人P450 1A2的抑制作用

我们实验并计算被较强抑制的P4502D6的IC50值,SPSS软件拟合的抑制曲线见图4-26。计算得出J020对P4502D6酶活性的抑制IC50值为2.9±0.6μM,说明J020对P4502D6有中等抑制作用,而对其他酶基本没抑制或只有非常弱的抑制作用。图4-21J02....

图4-21 J020对人P450 2C9的抑制作用

图4-20J020对人P4501A2的抑制作用图4-22J020对人P4502C19的抑制作用

图4-22 J020对人P450 2C19的抑制作用

图4-21J020对人P4502C9的抑制作用图4-23J020对人P4502D6的抑制作用

本文编号：4017260