1，2-稠杂环吲哚的高效合成和β-咔啉衍生物的生物活性及构效关系研究

发布时间：2017-05-13 12:17

  本文关键词：1，2-稠杂环吲哚的高效合成和β-咔啉衍生物的生物活性及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：生物源天然产物结构新颖多样、作用方式独特、不易产生抗药性,可发现全新的作用靶标,易吸收、易降解、安全低毒,所以基于生物源天然产物的农药创制一直是绿色农药创制的最有效方法。β-咔啉类生物碱是自然界中常见的吲哚类生物碱,其中一个侧环中含有一个氮原子位于吲哚氮的β位。β-咔啉类生物碱主要存在于蒺藜科、苦木科等植物的根、皮、叶和种子以及海生动物海绵和海鞘中。本论文围绕β-咔啉类衍生物的生物活性展开工作,重点对四氢[1,4]二氮杂(?)[1,2-a]吲哚骨架的合成方法学、β-咔啉结构多样性衍生、生物活性以及构效关系四个方面进行了研究。在合成方法学方面,发展了一种Pd催化的串联反应高效构筑四氢[1,4]二氮杂(?)[1,2-a]吲哚骨架,结合目标化合物的单晶结构和相关条件实验,我们认为整个反应进程包括Pd催化Sonogashira偶联、吲哚环化、区域与化学选择性的N-1酰基化和1,4-Michael加成。该方法非常高效,可一步构筑1,2-稠环吲哚体系。此外,首次发现四氢[1,4]二氮杂草[1,2-a]吲哚类化合物具有抗烟草花叶病毒(TMV)活性。在结构多样性衍生方面,设计合成了西类β-咔啉衍生物,并对其生物活性进行了系统的研究,归纳总结了构效关系规律,优化出了一批抗TMV高活性新化合物,具有进一步开发前景：首先,对课题组前期发现的抗TMV高活性先导1-甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰肼进一步衍生化,设计合成了一系列结构新颖的四氢-β-咔啉-3-酰腙／双酰肼类衍生物。并通过变温核磁(VT)实验验证了分子内的氢键作用。目标化合物特别是化合物Ⅳ-9、Ⅳ-12、Ⅳ-16、Ⅳ-28、Ⅳ-29、Ⅳ-30表现出良好的室内抗TMV活性(57.1-75.8%,500 μg/mL),其活性明显高于病毒唑(离体活性37.6,活体钝化37.6,活体治疗39.4,活体保护37.9%,500 μg/mL和先导化合物1-甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰肼IV-1(40.4,40,42.3,39.6%,500 μg/mL),与本课题组创制的高效植物病毒病防治药剂NK-007 (67.5,68.1,66.4,67%,500 μg/mL)活性相当。尤其是化合物IV-16,其在100μg/mL的浓度下的活性(36.9,33.6,30.2,35.8%)与病毒唑在500μg/mL浓度下的活性相当。研究了构效关系,总结归纳了抗TMV的活性规律。田间小区试验表明酰腙类衍生物Ⅳ-9和Ⅳ-29具有优异的田间抗病毒活性,大鼠经口灌服农药急性毒性试验结果表明Ⅳ-9和Ⅳ-29属低毒,具有进一步开发前景。还发现这些化合物具有广谱的杀菌活性和杀虫活性,例如,化合物Ⅳ-4、Ⅳ-6、Ⅳ-9和Ⅳ-11对14种植物病原真菌表现出良好的抑制作用；化合物Ⅳ-4和Ⅳ-23对四种昆虫表现出良好的杀虫活性。其次,采用逆向思维策略,基于β-咔啉类生物碱的生源合成,对β-咔啉类化合物进行结构简化,设计合成了一系列色氨酸酯／酰胺类衍生物。发现部分化合物Ⅴ-4、Ⅴ-5、Ⅴ-11、Ⅴ-14、Ⅴ-15、Ⅴ-18、Ⅴ-19、Ⅴ-20均表现出明显高于病毒唑的抗TMV活性,尤其是V-4,其活性(63.3,67.1,68.7,64.5%,500μg/mL)已与NK-007 (67.5,68.1,66.4,67%,500 μg/mL)活性相当。研究了构效关系,总结归纳了抗TMV的活性规律。田间小区试验表明色氨酸酰胺类衍生物V-4具有很好的田间抗病毒活性。大鼠经口灌服农药急性毒性试验结果表明V-4属低毒,具有进一步开发前景。还发现这类化合物具有杀菌活性和杀虫活性,例如,化合物V-3对4种植物病原真菌表现出良好的抑制作用；V-6、V-8和V-20对棉铃虫、粘虫、玉米螟和蚊幼虫表现出良好的杀虫活性。
【关键词】：生物源 天然产物 生物碱 β-咔啉 色氨酸 四氢[1 4]二氮杂(?)[1 2-a]吲哚 钯催化 串联反应 合成方法 生源合成 结构多样性 生物活性 抗烟草花叶病毒活性 杀菌活性 杀虫活性 构效关系 田间小区试验 低毒
【学位授予单位】：南开大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O626;TQ450.1
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-13
• 第一章 前言13-39
• 第一节 β-咔啉类生物碱及其衍生物的生物活性研究进展13-29
• 1.1.1 简介13-23
• 1.1.2 β-咔啉类生物碱及其衍生物的生物活性研究现状23-29
• 第二节 1,2-稠杂环吲哚类化合物的生物活性及合成方法研究29-39
• 1.2.1 1,2-稠杂环吲哚类化合物的生物活性简介29-32
• 1.2.2 1,2-稠杂环吲哚类化合物的合成方法研究进展32-39
• 第二章 立题思想及工作要点39-45
• 第一节 立题思想39-40
• 第二节 工作要点40-45
• 第三章 选择性的吲哚N-1酰基化：钯催化的串联环化用于1,2-稠环吲哚骨架的高效构筑45-82
• 第一节 设计思想及研究背景45-48
• 第二节 实验部分48-79
• 3.2.1 反应条件优化48-49
• 3.2.2 反应底物拓展49-51
• 3.2.3 反应机理推测51-52
• 3.2.4 反应机理验证52-53
• 3.2.5 操作步骤及实验数据53-75
• 3.2.6 单晶结构表征75-79
• 第三节 抗TMV活性研究79-82
• 3.3.1 抗烟草花叶病毒活性的测定79-80
• 3.3.2 抗TMV活性测试结果80-81
• 3.3.3 抗TMV活性结果讨论81-82
• 第四章 四氢-β-咔啉-3-酰腙/双酰肼类衍生物的设计、合成及其生物活性研究82-126
• 第一节 设计思想及研究背景82-84
• 第二节 实验部分84-108
• 4.2.1 目标化合物的合成路线84-86
• 4.2.2 操作步骤及实验数据86-108
• 第三节 生物活性108-119
• 4.3.1 生物活性测试方法108-110
• 4.3.2 生物活性(抗TMV、杀虫、杀菌活性)测试结果110-119
• 第四节 结果与讨论119-126
• 4.4.1 结构讨论120-122
• 4.4.2 抗TMV活性与构效关系讨论122-124
• 4.4.3 防治烟草病毒病田间试验124
• 4.4.4 杀菌活性与构效关系讨论124-125
• 4.4.5 杀虫活性与构效关系讨论125
• 4.4.6 大鼠经口灌服农药急性毒性试验125-126
• 第五章 基于生源合成对β-咔啉类化合物的结构简化：色氨酸类衍生物的设计、合成及其生物活性研究126-148
• 第一节 设计思想及研究背景126-128
• 第二节 实验部分128-139
• 5.2.1 目标化合物的合成路线128-129
• 5.2.2 操作步骤及数据表征129-139
• 第三节 生物活性139-145
• 5.3.1 生物活性测试方法139
• 5.3.2 生物活性(抗TMV杀虫、杀菌活性)测试结果139-145
• 第四节 结果与讨论145-148
• 5.4.1 抗TMV活性与构效关系讨论145-147
• 5.4.2 防治烟草病毒病田间试验147
• 5.4.3 杀菌活性与构效关系讨论147
• 5.4.4 杀虫活性与构效关系讨论147
• 5.4.5 大鼠经口灌服农药急性毒性试验147-148
• 第六章 总结论148-153
• 参考文献153-168
• 致谢168-170
• 个人简历 硕士期间发表的学术论文与研究成果170-172

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