麻疹疫苗S191生产用毒株遗传稳定性的研究

发布时间：2017-12-28 23:30

  本文关键词：麻疹疫苗S191生产用毒株遗传稳定性的研究　出处：《北京生物制品研究所》2008年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】： S191(Shanghai 191,沪191)麻疹病毒是目前我国麻疹疫苗生产中使用最广的疫苗株,是上世纪60年代上海麻疹流行期间由上海生物制品研究所分离减毒而来,在我国已经安全使用了近40年,有效地降低了我国麻疹的发病率、死亡率。但近年来有关临床试验数据表明,疫苗诱导的抗体阳转率虽然仍较高(＞95%),HI抗体的几何平均滴度(GMT)却呈下降趋势,由70年代的1:100左右降为1:30左右。本实验将S191株麻疹疫苗的生产用毒种在鸡胚成纤维细胞中连续传代,探索其结构基因在不同代次的变化,并联系麻疹病毒结构基因的分子生物学特征,研究麻疹减毒活疫苗S191株生产用毒种的遗传稳定性,进而分析随着疫苗生产用种子代次的推移病毒基因组所发生的变化,现在使用的疫苗是否仍具有原有的免疫保护力,这些变化与病毒种子分子遗传学特征的改变是否存在相关性。 在本实验中,选取天坛生物保存的S191病毒(鸡胚细胞系25代)[记作:S191-BJ25]和上海生研所保存的S191病毒(鸡胚细胞系24代)[记作:S191-SH24]2个毒株作为传代毒种,在鸡胚成纤维细胞中适应性传代,S191-BJ25传至29代,S191-SH24传至33代。分别选取不同代次的病毒,提取其病毒核酸,对其结构基因N、M、F、H基因的核苷酸序列进行测定。同时观察病毒滴度、细胞的病变情况。根据测序结果,与1994年GenBank公布的S191疫苗株N、M、F、H基因序列进行对比,同时参考2008年GenBank公布的S191疫苗株基因全序列,分析S191-BJ25传代病毒、S191-SH24传代病毒的核苷酸变化及相应氨基酸的变化情况。此外,与戚明利等公布的S191株羊膜系强毒株(HAM42)和鸡胚细胞系20代病毒株(CEF20)H基因对比,分析H基因在长期传代过程中的变化。 本实验结果显示:目前使用的麻疹疫苗S191株生产用三级种子库具有可靠的遗传稳定性,从主代种子到疫苗代次的传代过程中,N、M、F、H结构基因表现出稳定的分子遗传特征:BJ25传代病毒的N、M、F、H基因没有发生核苷酸的替换,仅F基因有1个核苷酸突变,且不引起氨基酸的改变;SH24传代病毒N基因和M基因各有1个核苷酸的沉默突变,其F基因有3个核苷酸位点改变并引入1个氨基酸的变化,H基因有4个核苷酸突变位点,其中2个导致氨基酸改变。表明BJ25传代病毒相对于SH24传代病毒较为稳定,而SH24传代病毒表现出较高的突变率,可能为不同实验室条件所造成的。 现在正使用的毒株的遗传特征较1994年以前的疫苗株有一定的改变,这些改变证明疫苗株在传代过程中发生了突变,并在后续传代过程中保存下来。与早期的S191疫苗株S191-1994相比,S191-BJ25传代病毒4个结构基因中共有18个核苷酸发生改变,其中有9个引起氨基酸的改变;SH24传代病毒有26个核苷酸不同,其中有12个发生氨基酸的改变。这个研究结果与S191-2008的结果相符。 与S191 HAM42强毒株相比,BJ25传代病毒在H基因上有7个核苷酸发生改变,引起了3个氨基酸的变化,这些改变稳定存在于疫苗的传代过程之中,并与SH24传代病毒一致。改变的3个氨基酸中的506位、600位可能在病毒减毒过程中有重要作用,是研究麻疹病毒减毒的分子基础的关键位点。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京生物制品研究所
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R392

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本文编号：1347902