【摘要】：目的： 遗传因素在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)及狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)的发生发展中起着重要的作用，但目前其遗传学改变与疾病状态之间的具体关系仍未阐明。为明确单个基因突变对疾病产生的作用及影响，我们研究了Faslpr小鼠及Fas+小鼠——两种遗传背景相同，但Fas基因型不同的SLE模型小鼠。通过对小鼠活体及离体器官的成像，研究基质金属蛋白酶(MMPs)、趋化因子受体4(CXCR4)、白介素11(IL-11)等分子标记物在SLE模型小鼠体内的表达及分布，并结合肾脏病理及相关尿液、血清学改变，进一步从分子水平探讨单个基因突变对SLE乃至LN的影响及作用机制，为今后SLE、LN的早期诊断及分子化靶向治疗提供新的思路。 方法： (1)SPF级MRL/MpJ-Faslpr/J小鼠及其亲本对照MRL/MpJ小鼠(雌性，2-4月龄，体重18-30g，购自The Jackson Laboratory，Bar Harbor, ME)各10只； (2)MRL/MpJ-Faslpr/J小鼠为实验组(A组)，其亲本对照MRL/MpJ小鼠为对照组(B组)，按月龄大小分别设置为2(n=3)、3(n=3)、4(n=4)月龄组； (3)小动物多模式活体成像显示MMPs、CXCR4、IL-11在两组不同品系SLE模型小鼠体内的表达及分布情况；酶联免疫吸附法(ELISA)检测不同月龄小鼠血清中MMP-2、MMP-9、抗ds-DNA抗体、补体C3的表达水平以及尿白蛋白、尿肌酐的表达水平；HE染色评价肾脏病理改变情况；免疫组织化学EnVision法观察MMP-2、MMP-9、CXCR4在小鼠肾脏中的表达情况。 结果： (1)活体成像及离体器官成像结果显示，MMP信号主要来自于Faslpr小鼠的肾脏组织，且信号强度显著高于Fas+小鼠(P0.01)；IL-11在Faslpr小鼠肺组织的信号强度显著高于Fas+小鼠(P0.01)；IL-11在Faslpr小鼠膝关节中的信号强度显著低于Fas+小鼠(P0.05)；CXCR4在Fas+小鼠肝脏中的信号强度显著高于Faslpr小鼠(P0.01)； (2) Faslpr小鼠血清抗ds-DNA抗体水平显著高于Fas+小鼠(P0.01)；Faslpr小鼠及Fas+小鼠在2月龄时均表现出较高水平的血清补体C3，而4月龄时C3水平均显著降低(FaslprP=0.0136; Fas+P=0.0218)；两组小鼠在2月龄至4月龄时尿白蛋白、尿肌酐水平均显著升高(Alb FaslprP=0.0279, Fas+P=0.0309; UCr FaslprP=0.0001, Fas+P=0.0043)，且Faslpr小鼠尿蛋白升高的水平较Fas+小鼠更为显著；Faslpr小鼠尿蛋白/尿肌酐比值(albumin creatinine ration, ACR)较Fas+小鼠相比，随年龄增加表现出显著的升高(FaslprP=0.0395; Fas+P=0.0307)； (3)Faslpr小鼠2月龄血清MMP-2的水平显著高于Fas+小鼠(P0.05)，两组小鼠血清MMP-2水平均随月龄的增加而升高(P0.01)，Faslpr小鼠血清MMP-9的表达水平随年龄的增加而显著升高(P0.01)；免疫组织化学结果示，Faslpr小鼠及Fas+小鼠肾脏组织中均可检测到MMP-2、MMP-9、CXCR4蛋白的表达，Faslpr小鼠肾脏组织中MMP-9蛋白的表达水平随疾病进展逐渐升高。 结论： (1)遗传背景相同，但Fas基因型不同的两组SLE模型小鼠中，Faslpr小鼠体内MMP、IL-11分别在其肾脏、肺组织中存在高信号，Fas+小鼠则表现出IL-11、CXCR4高信号分别在其关节、肝脏组织中，提示Faslpr趋向于引起内在器官(如肾脏、肺组织)的损害，而Fas+基因则更趋向于引起关节的损害，展示了炎症性疾病的不同模式，并证实了单个基因突变在SLE疾病过程中的作用、疾病的复杂性及个体化分子靶向疗法的必要性； (2)Faslpr小鼠及Fas+小鼠在2月龄时均表现出较高水平的血清补体C3，而4月龄时C3水平均显著降低；两组小鼠在2月龄至4月龄时尿白蛋白、尿肌酐水平均显著升高，且Faslpr小鼠尿蛋白升高的水平较Fas+小鼠更为显著；Faslpr小鼠ACR较Fas+小鼠相比，随年龄增加表现出显著的升高；肾脏病理显示4月龄Faslpr小鼠出现肾组织内大量新月体形成等严重肾脏损害，而Fas+小鼠则仅表现为轻度的系膜细胞及基质的增生；提示上述两组小鼠SLE起病的时间较为接近，且Faslpr小鼠较Fas+小鼠存在更为严重的肾脏损害，进一步说明了单个基因的突变在SLE及其所致的肾脏损害过程中发挥的重要作用； (3)Faslpr小鼠和Fas+小鼠均表现出随着年龄的增加，血清MMP-2水平逐渐降低，血清MMP-9水平逐渐升高，，提示MMP-2及MMP-9参与了SLE的疾病过程，可作为疾病诊断的特异性标志物，并为将来的多靶点联合疗法提供了新的依据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R593.24;R-332
【共引文献】
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2408781
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