CD40蛋白多肽配体的计算机模拟筛选和实验研究

发布时间：2019-09-06 08:38

【摘要】：CD40是I型跨膜蛋白，属与肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员。它表达于许多类型的细胞表面，包括免疫细胞（如B细胞、树突状细胞、单核细胞），造血细胞，血管细胞，内皮细胞以及一系列肿瘤细胞。CD40与配体CD40L相互作用是特异性免疫应答及其调节过程中主要的协同刺激信号。近来一些体内研究表明，采用CD40单抗可以绕开Th细胞激活CD40通道，引发细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞。因此，CD40可以作为一个治疗肿瘤的靶位点，CD40激动剂能够克服肿瘤抗原特异的T细胞耐受，激活抗原提呈细胞，产生肿瘤抗原特异性的免疫反应，达到治疗肿瘤的效果。 本课题采取不同于单抗的思路，研究CD40L的多肽类似物以达到模拟或干扰CD40-CD40L通路的目的。我们首先构建了多肽数据库，然后采用计算机模拟筛选技术进行CD40蛋白多肽配体的筛选。从计算机筛选结果中，选择六条结合能量最优的六肽，通过一系列结合实验验证多肽配体与CD40的实际结合能力。SPR体外结合实验结果表明六肽N9能特异地与CD40蛋白结合。在细胞实验中，N9多肽-脂质体复合物能够结合高表达CD40蛋白的B细胞。将N9序列突变后，没有观察到结合信号，说明该多肽配体具有序列特异性。最后我们还研究了N9与CD40结合后能否启动下游的信号通路，，产生免疫效应。N9脂质体与树突状细胞共培养48小时后，检测到共刺激分子CD80、CD86表达上调，表明N9能够激活CD40通路，刺激DC细胞的成熟。 本文研究并实现了蛋白多肽配体的计算机虚拟筛选平台。应用该平台筛选出CD40蛋白的多肽配体在体外结合实验中能够模拟CD40L产生结合信号，并且能够激活CD40通路产生一定的免疫效应。该研究得到的多肽配体可以进一步用来选择性干扰或激活CD40通路，为治疗免疫疾病或肿瘤提供一种新的思路。
【图文】：

CD40信号通路[4]

图 1-2 CD40 激活的多重抗肿瘤机制[6]Fig.1-2 The multiple anti-tumour properties of CD40 stimulation已有一些针对 CD40 通路的抗癌药物已经进入临床 1 期研究（
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R392.1

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本文编号：2532517