关于高密度脂蛋白和甘油三酯的分子遗传学研究

发布时间：2019-09-27 10:37

【摘要】：人类正致力于对各种疾病致病基因的研究,试图找到各种疾病的致病基因,研究其发病机理的分子机制,从而达到对疾病的预防和控制。迄今为止,已有大部分疾病的致病基因被报道,甚至在心血管疾病领域,已有超过30种疾病的致病基因通过分子克隆方式被发现。但是,危险人类生命的众多疾病通常是复杂性疾病,例如糖尿病、冠心病等,而且,通常情况下与复杂性疾病有关的,还有许多数量性的生理、生化指标。这类疾病或者指标,通常并非由单一基因所调控,而是由多个基因所调控。因此,这种多基因调控的复杂性疾病和相关指标的研究对方,通常是以下两种:1,由核心家系组成的人群;2,散发人群。两种人群各具优势:核心家信组成的人群,更强调遗传背景,但取样较难;散发人群却取样较为简单,通常容易获得大样本量。复杂性多基因疾病的现代分子医学遗传学方法主要也由两种:1,连锁分析;2,关联分析。连锁分析通常选用微卫星标记,具有多种等位基因,但密度小;相对来说,关联分析使用的是单核苷酸多态性分子标记(SNP),一个SNP只带有两个等位基因,但SNP密度大,能对SNP进行分型的技术手段多。 本文主要研究了冠心病的两个主要影响因子——HDL-C和甘油三酯的数量性状位点,用到了上文所述的两种人群和两种分析方法,发现了迄今为止最为显著的影响HDL-C水平的新位点,有利于今后对影响HDL-C水平的多态和基因的发现,希望对冠心病的预防和治疗,起到积极功效。 在第一部分中,本研究首先对一个388个早发冠心病核心家系(共714个个体)进行了连锁分析,通过全基因组连锁分析,找到了两个同HDL-c显著相关的数量性状位点(QTL):7p22以及15q25,最高多点LOD值分别为3.76和6.69。之后我们使用微卫星标记和单核苷酸多态标记对以上两个位点进行了精细定位,结果显示,7p22位点的最高多点LOD值降到了3.09,达不到显著标准,因此不是一个与HDL-C显著相关的QTL;15q25位点经过精细定位之后,被分割成了两个相连QTLs——15q22(LOD值2.73)和15q25(LOD值5.63)。其中,15q22QTL下有LIPC基因,基因启动子区SNP rs1800588通过QTDT计算被证明在我们的人群中与HDL-C水平显著相关(P=0.0067),表明15q22 QTL可能是由rs1800588所导致的。15q25位点则是迄今为止被发现的最为显著的影响HDL-C水平的QTL,这个位点的发现,也为今后对HDL-C调节机制的研究提供了新的线索。 文章第二部分,新近被报道的3个与HDL-C相关的SNPs和6个与甘油三酯相关的SNPs(rs1323432、rs2338104、rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333),亟待在其他人群中得以验证。本研究采用1231个心肌梗塞病人和560个正常对照,对以上8个SNPs进行了基因分型,对于所得结果,运用General linear model进行统计学计算,以期在我们的1231心梗病人和560正常人中验证以上SNPs。结果显示,3个在全基因组关联分析中与HDL-C显著相关SNPs:rs1323432、rs2338104和rs4846914,无论是在1231心梗病人群体中,还是560正常人群中,亦或是合并人群中,均与HDL-C的水平不相关;6个在全基因组关联分析中与HDL-C显著相关SNPs:rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333也显示了类似的结果,在我们的1231心梗病人群体、560正常对照群体以及合并群体中,均与甘油三酯水平不相关。之后,我们开展了这8个SNPs与心肌梗死的关联分析,结果显示,rs12130333有可能与心肌梗塞有关(P=0.007,OR=0.773),但仍然达不到显著标准。
【图文】：

含脂类统称为血脂。其组成复杂，包括：中性脂肪（甘油三酯脂、糖脂、固醇、类固醇），，血脂与血浆中蛋白质结合，以此，血浆脂蛋白由蛋白质、磷脂、甘油三酯、胆固醇及胆固反映全身脂类代谢的状态，血浆脂蛋白代谢异常是导致高脂化、冠心病及代谢综合征等疾病的重要危险因子。代谢油三酯（triglyceride，TG）脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，由3分子脂肪酸和1分子甘油甘油三酯是人体内含量最多的脂类，血浆中的甘油三酯是是源。甘油三酯可以在脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，L游离脂肪酸供肌细胞氧化或储存于脂肪组织之中[11]。

图 2 胆固醇结构图Figure2 Structure of cholesterol胆固醇生物合成的原料是乙酰辅酶 A，合成途径具体有 5 个阶段[16-17]：（1）乙酰乙酰辅酶 A 与乙酰辅酶 A 生成二羟甲基戊酸；（2）从二羟甲基戊酸脱羧形成异戊二烯单位；（3）6 个异戊二烯单位缩合生成鲨烯；（4）鲨烯通过成环反应转变成羊毛脂固醇；（5）羊毛脂固醇转变成胆固醇。胆固醇在肝脏中的代谢主要途径是转化为胆汁酸，胆汁酸形成后，绝大变成胆汁酸盐进入肠道，乳化来自食物中的脂质，帮助消化酶对脂质进。进入肠道的胆汁酸剩余部分则会在细菌作用下，转化为粪固醇，直接19]。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R363

【参考文献】

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1 况少青,张宇舟,陈竺;基因组扫描——遗传病相关基因定位的有力工具[J];中华医学遗传学杂志;1997年02期

本文编号：2542666