乙肝病毒系统发育关系构建与碱基替换形式趋异研究

发布时间：2020-03-18 17:13

【摘要】：第一部分乙肝病毒树状系统发育关系构建乙型肝炎病毒是一个重要的传播广泛的传染源,至少可分为8种不同的基因型,它引起全世界数十亿人感染。HBV基因型的系统发育关系为HBV的进化和传播史提供了重要线索。但是,重新构建HBV基因型的系统发育关系并不是非常容易。特别是基因型A,B和C间的系统发育关系,由于基因型间的重组引起的混杂效应,之前的研究还未阐述清楚。为了揭示HBV的系统发育关系,本研究构建了系统发育树以重现HBV基因型间的大部分进化关系。本研究在尽可能减少重组所引起的混杂效应的基础上,基于HBV基因组片段的一致性构建了HBV基因型间的系统发育关系。重构的系统发育树可靠地捕获了大部分HBV基因型的系统发育关系。重构的系统发育树关系揭示了基因型B和C比基因型A和B或基因型A和C有更近的系统发育关系。而且,这种分布关系得到了HBV基因型的地理分布关系的进一步佐证。根据HBV基因型的地理分布和系统发育关系推测,亚洲人携带的的HBV基因型B和C可能起源于欧洲。本研究所采用的一系列系统发育学研究方法为有遗传重组的病毒系统发育关系的重构提供了一个可靠并有效的解决途径。第二部分乙肝病毒碱基替换形式趋异研究遗传学替换为所有物种进化的基本驱动力,包括乙型肝炎病毒(HBV)。遗传替换经过时间的积累增加了个体序列间的遗传差异并且导致新的遗传谱系的产生。因为遗传变异对HBV的生物学特征和HBV感染的临床表现都有重要的影响,通过研究HBV的遗传替换形式来理解HBV的生物学变得非常重要。我们使用3287条全长HBV序列,通过比较不同HBV谱系对HBV遗传位点的替换形式进行研究。在不同的HBV谱系中鉴别出20个基因组位点的历史遗传替换形式存在显著差异,位点之间的突变差异具有显著的相关性。结果显示某些谱系的特殊位点碱基的“驱动“突变推动了相关位点的进化。20个位点的发现也表明可能潜在更多的HBV基因组进化趋异位点。因为本研究所用HBV序列数目的有限,且”驱动“突变对大多数HBV基因组上的位点的进化驱动力可能比较微弱,因此发现的具有显著突变差异的位点数量比较有限。然而,基因组重要区域的遗传替换往往会影响HBV感染的临床表现、抗病毒药物耐药性的产生和原发性肝癌的发生发展。因此,我们对HBV遗传替换研究的发现不仅有助于HBV进化的研究,而且有助于探索临床表现与HBV遗传差异的关系。
【图文】：

乙肝病毒DNA,灵长类动物,系统发育树,与非

第一部分乙肝病毒树状系统发育关系构建第一章前言1.1乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus)感染是一个世界性的公共健康问题，是人类健康与生命的重大威胁，全世界有20亿人曾感染过乙肝病毒，其中3.5-4亿人成为慢性HBV携带者。且据估计每年有600,000人死于HBV急性或慢性感染相关疾病，乙型肝炎病毒的传染性比艾滋病病毒强50-100倍，是影响卫生工作者的一大职业危害[1]。大约15-40%乙肝病毒感染者会发展成为肝硬化、肝衰竭、肝癌[2]。乙肝病毒是世界第10大致死病因，其引起的肝癌成为了第五大常见癌症，每年导致30-50万的人死亡[3]。adw2

乙肝病毒,结构示意图,表面蛋白

?2002 Jarres A. PB'kins图1-2乙肝病毒结构示意图完整的乙肝病毒为直径42nm的颗粒，分为外壳和核心两部分。外壳由表面抗原（HBsAg)组成，分别由大表面蛋白，中表面蛋白和小表面蛋白构成。核心部分为核心蛋白（HBcAg)与被其包被的长3.2kb部分双链DNA和病毒聚合酶的直径27nm的二十面体核衣壳（图1-2)。乙肝病毒（HBV)侵入人体后，依靠其外膜识别粘附于肝细胞表面蛋白，脱壳（HBsAg)进入肝细胞内，剩下的核衣壳在细胞质中进一步脱壳（HBcAg)，，HBV-DNA进入肝细胞核，在核内部分环状HBV-DNA得到修复，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)c在肝细胞酶的帮助下
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R373.21

【参考文献】