ICOS-ICOSL相互作用调节滤泡性辅助T细胞的分化与功能

发布时间：2020-03-19 14:45

【摘要】：成熟于生发中心（GerminalCenter,GC）的高亲和力抗体是机体长效抵抗微生物感染、维持自身健康的关键因素之一。虽然GC区域主要由活化B细胞组成，但是正常的GC反应还需要一部分CD4+T细胞迁移到滤泡区内与B细胞接触，进而辅助GC B细胞的存活与克隆增殖。由于这群具有很强辅助能力的T细胞特异性的在滤泡区发挥功能，因此被命名为滤泡性辅助T细胞（FollicularhelperTcells,Tfh cells）。目前，关于T如何进入滤泡区分化成为Tfh细胞以及Tfh细胞调节GC反应的机制还有诸多亟待解决的问题。 ICOS是Tfh细胞高表达的CD28家族的协同刺激信号分子。通过体外逆转录病毒表达系统和抗原特异型淋巴细胞转移动物模型，我们发现ICOS能够在趋化因子受体表达量之外，直接调节滤泡区招募辅助T细胞的过程。利用μMT:Icosl-/-骨髓重建动物模型为基础的研究表明滤泡区静息状态B细胞上的ICOSL是ICOS依赖型招募过程的必要条件。在磷脂双分子层膜上利用TIRF显微镜观测T细胞的运动，发现ICOS的刺激能够通过PI3K通路增强细胞的随机运动能力；进一步利用活体双光子显微镜观测发现ICOS在体内也直接促进了T细胞的伪足形成以及运动能力，并且该过程依赖于静息状态B细胞上ICOSL分子的表达。 T细胞与抗原特异B细胞的共定位接触是Tfh细胞辅助GC反应的主要方式。本文对Icosl+/+: Icosl-/-骨髓嵌合体小鼠的免疫反应分析表明ICOSL在GC B细胞上存在内在作用。通过在活体内分析胞内钙信号强度与细胞间的接触状态，发现ICOSL能够通过ICOS增加T细胞内钙信号，进而促进T细胞紧密地缠绕在B细胞上。对GC B细胞的转录组的比较发现野生型B细胞通过ICOSL诱导的“缠绕”状态获得了更强的CD40信号；而GCB细胞被CD40抗体刺激后又能促进ICOSL的表达。进一步分析嵌合体小鼠中浆细胞比例和B6小鼠GC B细胞的亲和力，发现ICOSL对于浆细胞的形成和亲和力成熟都具有非常直接的调节作用。因此，ICOS-ICOSL与CD40L-CD40这两对配体-受体的相互作用能够组成Tfh细胞辅助GC反应和亲和力成熟的正反馈循环网络。纵上所述，，本论文在发现ICOS和ICOSL分子新功能的基础上，阐明了持续性随机运动能力与Tfh细胞分化的关系；明确了Tfh细胞如何通过一个正反馈循环网络调节GC B细胞的亲和力筛选过程。
【图文】：

明区,细胞,暗区,滤泡性

与并不能形成正常 GC 反应。如图 1.1 所以，GC 在胞分裂的“暗区（DarkZone,DZ）”和与其对应存在的“明区中的滤泡性树突状细胞（Follicular DC, FDC）为是为 GC B 细胞提供抗原的细胞[29]，并且成为了区中还有部分 T 细胞存在，目前已知这部分 T 细胞力的成熟都是必不可少的。

β链,抗原肽,绿色,蓝色

1.2 TCR与携带抗原的MHC分子结合结构示意图（绿色与蓝色分别为TCR α和β链；绿色和黄色分别为MHC的α和β链；红色为抗原肽断）[64]2.3 抗原特异性相互作用是 T 细胞辅助 B 细胞的重要机制在体外细胞培养体系中缺少T细胞或者利用抗体中和T细胞表面分子后，B细
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R392

【引证文献】