雌激素硫酸转移酶在炎症反应和雌激素内稳态相互调控中的作用

发布时间：2020-04-28 03:43

【摘要】：雌激素为哺乳动物体内重要的性激素,在各组织和器官中发挥重要的调控作用。机体内的雌激素水平由合成和代谢途径达到平衡,其中雌激素硫酸转移酶(Estrogen sulfotransferase, EST;又称Sulfotransferase 1E1, SULT1E1)催化的硫酸化反应是使雌激素失活的主要途径,对体内雌激素稳态具有重要作用。流行病学和免疫学研究显示,雌激素在很多炎症相关疾病的发生发展中发挥了重要作用。研究雌激素在各种炎症疾病中的调控,可以为更好地预防和治疗炎症相关疾病提供基础。本课题在原有的研究基础上,综合运用各种炎症疾病动物模型、转基因动物模型、分子生物学和细胞生物学等手段,探讨EST介导的雌激素与炎症反应的相互调控。1.炎症反应诱导肝脏EST的表达Real-time PCR和Northern Blot的结果一致表明,脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)可使肝脏EST基因的mRNA水平显著升高。酶反应活性实验表明,LPS可增强肝脏EST酶的催化活性。被诱导的EST酶可催化雌激素硫酸化反应,降低体内雌二醇水平。给予小鼠LPS4h、8h、16h和24 h后,收集肝脏组织,发现肝脏EST的mRNA水平在各时间点均被诱导,且在16h时达诱导最高点。分别给予小鼠不同剂量的LPS(0.1,1,5和10 mg/kg),16 h后收集肝脏组织,发现LPS对肝脏EST的诱导随着剂量的升高而增强。LPS抑制许多肝脏药物代谢酶的表达,这一结论在本研究中也得到证实。肝脏药物代谢酶Cyp3a11和Sult1a1的表达在注射LPS的小鼠中显著下降,而肝脏类固醇硫酸酯酶(Steroid sulfatase, STS)的表达没有显著变化。说明LPS对肝脏EST的诱导具有特异性。除了腹腔注射LPS诱导炎症反应模型外,在盲肠结扎穿孔(Cecal ligation and puncture, CLP)诱导败血症模型和蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导非酒精性脂肪肝炎模型中,肝脏EST水平也显著升高,说明炎症反应可诱导肝脏EST的表达。2.炎症反应诱导肝脏EST表达的机制研究研究表明,EST受糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor, GR)和肝X受体(Liver X receptor, LXR)的调控,且组成型雄甾烷受体(Constitutive androstane receptor, CAR)的激动剂可诱导EST的表达。测定GR靶基因Tat、LXR靶基因Srebp-1c和CAR靶基因Cyp2b10的表达,发现这些基因均被LPS抑制,与EST的诱导不同。此外,给予LXR基因敲除小鼠和CAR基因敲除小鼠腹腔注射LPS,肝脏EST的诱导不受影响。这些结果表明,LPS对肝脏EST的诱导不受核受体GR、LXR和CAR的调控。Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)在LPS介导的炎症反应信号转导通路中发挥了重要作用。给予携带TLR4突变基因的C3H/HeJ小鼠腹腔注射LPS,发现肝脏EST的表达水平与生理盐水组相比无显著变化,而野生型C3H/HeOuJ小鼠中,LPS能诱导肝脏EST的表达。说明LPS对肝脏EST的诱导依赖于TLR4的介导。NF-κB在炎症反应中具有重要的信号传导作用,调节细胞因子的分泌。凝胶迁移实验、报告基因和染色质免疫共沉淀实验证实,EST启动子上含有NF-κB的结合位点。在小鼠体内,NF-κB的抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(Pyrrolidine Dithiocarbamate, PDTC)可抑制LPS和CLP对肝脏EST的诱导。这些结果表明,EST是NF-κB的靶基因,LPS和CLP对肝脏EST的诱导受NF-κB的调控。3.EST在炎症反应与雌激素内稳态相互调控中的作用研究EST催化雌激素的硫酸化反应,降低雌激素活性。在LPS诱导模型和CLP诱导模型中,炎症刺激通过诱导肝脏EST,降低肝脏中受雌激素调节基因的表达水平。子宫内膜BrdU免疫组化分析和雌激素调控基因表达水平表明,LPS通过诱导肝脏EST,抑制卵巢切除小鼠的子宫雌激素效应。这些结果说明,炎症反应通过诱导肝脏EST表达,降低体内雌激素水平,进而影响雌激素效应。雌激素在很多炎性疾病中具有抗炎作用,而EST可使雌激素失活。在LPS诱导模型和CLP诱导模型中,EST基因敲除小鼠肝脏炎症因子的表达水平均较野生型小鼠显著降低。这些结果表明EST基因的缺失可减弱LPS和CLP诱导的炎症反应,降低机体对炎症刺激的响应。综上所述,本研究阐明了EST可介导炎症反应和雌激素之间的相互调控作用,为理解炎症相关疾病的发生发展过程提供理论依据,并为预防和治疗炎症相关疾病提供新的思路。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R363

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本文编号：2643026