视黄酸调节促肾上腺皮质激素释放激素转录的分子机制

发布时间：2020-05-16 19:30

【摘要】：越来越多的研究结果表明视黄酸参与抑郁症的发病过程。我们主要从抑郁症两个发病机制假说：下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴的过度驱动假说和BDNF-trkB介导的神经再生和突触功能障碍假说入手,探讨视黄酸参与抑郁症发病的分子机制,从而为了解和治疗抑郁症提供一个新的视角。 1.视黄酸经CREB调节促肾上腺皮质激素释放激素基因的表达 促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH),作为HPA的主要驱动力,在抑郁症发病中起着重要作用。我们主要研究了视黄酸影响内源性CRH表达的非经典通路。通过干扰内源性cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)的表达,发现视黄酸对CRH表达的上调作用下降。为了进一步阐述CREB是如何在这个过程中发挥作用的,检测了视黄酸对CREB mRNA表达水平及磷酸化水平的作用。实验结果发现视黄酸不引起CREB mRNA水平的变化,但引起CREB的磷酸化水平增强。当加入CREB上游激酶的抑制剂后阻断CREB的磷酸化,可以影响到视黄酸对CRH的调控作用。这提示我们视黄酸通过CREB调节CRH的基因表达。 2.视黄酸受体α对促肾上腺皮质激素释放激素调控的分子机制 前期实验结果表明视黄酸可以通过视黄酸受体a(retinoic acid receptor a, RARα),直接结合到CRH的启动子区域调节CRH的表达。在此基础上进一步研究RARα结合和调控CRH的分子机制。在CHO细胞系中过表达RARa,实验结果显示在有无视黄酸存在的情况下,均可上调CRH的表达。突变了CRH启动子区上的雌激素半反应元件(estrogen response elements half sites,1/2ERE)和cAMP反应元件(cAMP regulatory element,CRE)后,这些位点的突变都导致CRH启动子活性下降,结果提示这些位点对RARa介导的CRH的激活是很重要的。进一步探索了有类似效应的另一个核受体雌激素受体(estrogen receptor α,ERα)与RARa在视黄酸调节中的作用。在BE(2)C细胞中干扰ERα,视黄酸对CRH的表达下调,在双分子荧光互补实验中也发现两者可以直接结合,这也提示我们可能两者在CRH的调控中有协调作用。 3.视黄酸经TrkB信号通路参与抑郁症的发病过程 有研究发现视黄酸信号通路和脑源性生长因子(brain derived neurophic factor, BDNF)及其受体TrkB参与了抑郁症的发病过程。在体外实验中的实验数据表明RARa可以结合TrkB的启动子上的潜在的视黄酸受体反应元件,激活TrkB基因的转录水平。进一步发现视黄酸还可以增强TrkB的磷酸化水平以及调节BDNF-TrkB通路的下游蛋白Akt和ERK磷酸化水平。在人脑组织的研究中发现视黄酸信号通路的关键蛋白,BDNF和TrkB各个亚型的mRNA水平在老年非自杀抑郁症病人的前额叶背外侧区域/前扣带回皮层(dorsolateral prefrontal cortex/anterior cingulate cortex,DLPFC/ACC)显著性降低。大鼠慢性不可预见性温和性应激抑郁模型的额叶皮层中也显示类似结果。利用人脑组织进行免疫组织化学染色发现RARa和TrkB存在共标,同时在正常对照组的ACC发现两者之间有正相关,但在抑郁症病人中这相关性消失。综上所述,视黄酸通过对TrkB mRNA水平以及蛋白磷酸化的调节作用参与了抑郁症的发病,为治疗抑郁症提供了一个新的靶点。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R3411

【共引文献】

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本文编号：2667200