蛋白酶体激活因子REGγ在固有免疫系统中的功能及机制研究

发布时间：2020-05-19 15:15

【摘要】：免疫系统在宿主防御以及机体内环境稳定的维持中发挥着至关重要的作用。当机体受到外来病原微生物的入侵时,首先,固有免疫细胞表面表达的模式识别受体识别和结合病原菌的病原分子相关模式,导致细胞内NF-κB信号通路及MAPK信号通路的激活,介导一系列炎症相关介质的表达和释放,包括一些促炎因子、趋化因子、抗菌肽、活性氧(ROS)、活性氮(NO)等,一方面,这些介质可以直接杀死入侵的病原菌,另一方面,通过募集更多的炎症细胞聚集于感染部位,扩大炎症信号,进一步清除感染的外来病原菌。但是为了避免不必要的免疫反应,免疫系统的活性在体内也是受到严格调控的,因为免疫低下或免疫过度都会导致机体免疫功能的紊乱,如免疫低下、败血症休克或自身免疫病。但是,关于固有免疫系统的活性在体内是如何被严格调控的至今仍不是很清楚。关于蛋白酶体在固有免疫系统中的研究已有很多,但是目前大多数的科研成果都集中在19S组成的26S蛋白酶体上。11S蛋白酶体激活因子在免疫系统中的研究较少,已有文章报道称IFN--γ诱导的REGα/β复合物参与MHC-I类分子介导的抗原递呈作用,REGγ缺失后,小鼠体内CD8+T细胞数目稍有下降,且机体对肺部感染真菌的清除能力下降,提示REGγ在免疫系统中可能发挥着潜在的作用。本论文的研究首次发现,REGγ的表达可以被LPS调控,CHIP实验结果显示REGy是NF-κB信号通路的一个下游靶基因。我们应用Listeria monocytogenes感染小鼠和盲肠结扎穿孔手术(CLP),模拟机体腹腔感染诱导的菌血症模型来研究REGy在宿主抵抗细菌感染过程中的作用,结果显示,REGy缺失型小鼠表现为较重的细菌负荷、存活率下降、体重下降较快,说明REGγ缺失型小鼠在抵抗革兰氏阳性和阴性病原菌感染过程中都存在缺陷。通过骨髓移植的实验方法,我们进一步研究发现这种缺陷是由造血细胞和非造血细胞共同参与造成的。免疫系统中,炎症细胞的浸润在病原菌的清除中也发挥着很重要的作用,腹腔注射Listeria monocytogenes感染REGy缺失型小鼠,其血液和腹腔中浸润的中性粒细胞和单核细胞都较野生型小鼠少。体外,我们共培养骨髓细胞来源的巨噬细胞和大肠杆菌E.Coli或Listeria monocytogenes,结果显示,REGy缺失型巨噬细胞其本身的杀菌能力就较野生型细胞低。LPS刺激REGγ敲除的巨噬细胞和中性粒细胞,其iNOS的表达及NO的释放也低于野生型细胞,从而导致REGγ缺失型吞噬细胞的杀菌活性较差。并且巨噬细胞中LPS激活的MAPK信号通路、IκBα的降解速率及P65的入核在REGγ敲除后都没有受到影响,进一步研究发现REGy敲除后,细胞核内共激活转录因子P300和PCAF与iNOS启动子的结合降低,从而导致发挥杀菌作用的NO的表达减少,并且NF-κB信号通路介导的一些下游细胞因子的表达也减少。生化机制方面,我们发现在吞噬细胞中REGγ能够降解转录因子KLF2,从而抑制KLF2调控的NF-κB信号通路介导的炎症反应和细胞迁移。综上所述,蛋白酶体激活因子REGγ作为一个很重要的调节因子,在固有免疫系统中发挥着至关重要的作用,另外,本文也为研究蛋白酶体系统和固有免疫系统的关系提供了新的思路和视野。
【图文】：

免疫细胞是指参与免疫应答反应或与免疫应答相关的所有细胞及其前身，包括逡逑造血干细胞、淋巴细胞及一些抗原递呈细胞等，其中血液中的免疫细胞包括Ｂ细胞、逡逑Ｔ细胞和巨噬细胞。如图１－Ａ所示。逡逑Ｉｒｖｉａｔｅ邋ｉｍｍｊｒｗｔｙ逦逦逦邋Ａｔｉａｐｉｉｖｏ邋ｎｗｘｊｔ？？ｙ逡逑（ｒａｃＨＣＪ邋ｎ￡Ｋｆｊ00Ｓ６）逦－＇＇＂＇逦（ｓ＊５ｗｖ邋ｒｏｓｏｏｎｓｅ）逡逑Ｄｅｎｄｎｔｉｃ邋ｃｅ？逦Ｍａｓｉ邋ｏｑｊｉ逡逑Ｂｃｅ＂逡逑＾逦Ｏ邋－逡逑４邋仆／邋＼逡逑＇逦＼ｙ逡逑Ｎｅｕｔｒａｐｈｌ逦／逡逑Ｎａｔｕｒｅ邋Ｒｅｖｉｅｗｓ邋｜邋Ｃａｎｃｅｒ逡逑图１－Ａ免疫细胞的组成。逡逑Ｂ细胞是由骨髓中淋巴样干细胞分化而来的，成熟的Ｂ细胞主要定居在外周淋巴逡逑３逡逑

进入感染部位，对入侵的病原体最早发挥吞噬杀伤和清除的作用，通常绝大多数病逡逑原体感染终止于此时相，，因此，中性粒细胞浸润是炎症反应的重要特征［１３－１５］。如逡逑图１－Ｃ所示。单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞。逡逑Ｒｏｌｌｉｎｇ逦Ａｄｈｅｓｉｏｎ逦Ｃｒａｗｌｉｎｇ逦Ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ逡逑「．邋ｒｙｒ；邋「邋了邋＇ｆ邋．丁逦了＂７７—ｒ逦Ｔｉ逦Ｉ——］逡逑ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦■逡逑ｆｒｅｅ邋Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ逦１逦ｉ逦１逦ｌ逦１逦ｌ逡逑ｎｅｕｉｒｏｐｈｉｌ逦，邋ｔ逦Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ逡逑－：－ｖ：．邋Ｔ逦ｌｅｔｈｏｎｎｇ逦ｂｌｏｗ邋ｒｏｌｌｉｎｇ逦ｃｒａｗｌｉｎｑ逡逑ｆｔ逦＾＇逦ｆｕｌｌ邋ａｒｒｅｓｔ邋ｆ邋ｉｒｍ邋ａｄｈｅｓｉｏｎ邋产邋＾逡逑ｂｅｔｗｅｅｎ逦Ｊ邋．Ｗ逡逑逦邋ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ邋ｃｅｌｌｓ逡逑—一逡逑Ｕ－逦｜逦ｆ＿邋丨丨．丨！．．邋’邋ａ邋．邋ｂ．逡逑Ｎａｔｕｒｅ邋Ｒｅｖｉｅｗｓ邋｜邋Ｉｍｍｕｎｏｔｏｇｙ逡逑图１－Ｃ中性粒细胞穿过血管壁的过程。逡逑固有免疫细胞膜表面或胞内细胞器膜上表达的能够识别病原体某些共有特定分逡逑子结构的受体
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R392

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本文编号：2671080