细胞因子IL－33与受体相互作用的结构生物学研究

发布时间：2020-05-24 00:03

【摘要】：白细胞介素1（IL-1）是最早被发现和研究的细胞因子之一，对IL-1家族的研究已经有近40年的历史，目前为止，已发现的IL-1家族成员有11个，它们都在调节人体的先天免疫中起到了非常重要的作用。 白细胞介素33（IL-33）是IL-1家族中的最新成员，拥有着调节人体先天性免疫和适应性免疫的多种功能。作为细胞因子的IL-33主要通过结合其特异性的受体ST2和共受体IL-1RAcP来向细胞内传递信号。ST2与IL-1RAcP都是IL-1受体家族的成员。IL-33作为配体介导的受体和共受体胞内TIR结构域的异源二聚化，可以有效地激活NF-kB与MAPK信号通路。IL-33不仅可以作为一种细胞因子对免疫系统进行调节，同时也可以作为一种转录调控因子参与到免疫反应当中。研究发现IL-33的成熟机制与其它IL-1家族成员有着很大的不同。这都使得IL-33在IL-1家族中的地位显得尤为特殊。IL-33与其受体的结构和功能研究都取得了一定的进展，，但仍存在着很多需要解决的问题。IL-33与其受体的结构生物学研究不仅可以帮助我们了解IL-1家族识别受体的机制，也可以对治疗与IL-33相关的疾病起到帮助。 本文通过解析分辨率为3.27的IL-33与ST2胞外域二元复合体的晶体结构，结合突变以及SPR等实验，揭示了ST2特异性识别IL-33的分子机制。同时通过小角度X射线散射（SAXS）的分析结果，验证了IL-33/ST2二元复合体招募IL-1RAcP所利用的机制是与已知的IL-1β/IL-1RII/IL-1RAcP以及IL-1β/IL-1RI/IL-1RAcP晶体结构所展示出相同的”左手”模型。SAXS的分析结果还显示ST2在溶液状态下比IL-1RAcP有着更大的柔性，二元复合体和三元复合体都拥有比较稳定的构象。根据上述的结果我们提出一个IL-1家族蛋白受体识别配体是利用结构域之间的构象变化的新机制，从而也解释了下游的信号通路必须有配体的存在才能被激活以及共受体IL-1RAcP不能单独识别配体的原因。
【图文】：

第 1 章 引言信号通路的理解，同时还会为针对细胞因子和受体的药物设计提供帮助。1.2白细胞介素-1（IL-1）家族近年来，炎症性细胞因子由于在介导炎症和许多相关疾病中的关键作用而受关注。白细胞介素 1（Interleukin-1，IL-1）家族细胞因子是一类在炎症反应和疫调节中起重要作用的细胞因子。目前为止，发现的 IL-1 家族的成员共有 11 个（图 1.1）。

rello在对IL-1家族的研究成功地克隆出了 IL-1β 和，对先天免疫领域作出了 IL-1 家族成员的命名。本，其最重要的功能体现非特异性的方式来抵特异地识别并作用于抗病原体侵害。这其天免疫系统不会提供几乎所有的高等生物之 A. Hoffmann 也因为发生理学奖。机制
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R392

【共引文献】

相关期刊论文 前10条

1 朱铁锤;;NLRP3在马兜铃酸致肾损伤小鼠肾脏组织中的表达及其意义[J];吉林大学学报(医学版);2013年05期

2 陆道敏;姚血明;龙小琴;黄颖;马武开;;苗药金乌健骨方对CIA大鼠血清IL-1、IL-33的影响[J];风湿病与关节炎;2013年10期

3 孙博文;唐颖;李晓丹;许力军;;支气管哮喘患者外周血中IL-33水平的检测及其在支气管哮喘发病机制中的作用[J];吉林大学学报(医学版);2014年02期

4 李超;任立红;仰曙芬;;过敏性紫癜患儿急性期血清白介素-33与抗内皮细胞抗体-IgA、抗心磷脂抗体-IgA相关性分析[J];临床儿科杂志;2013年09期

5 曾瑞;阮志华;;肿瘤与微环境、炎症的研究进展及临床意义[J];泸州医学院学报;2013年04期

6 廖雪梅;;支气管哮喘患者血浆IL-33水平变化及临床意义[J];临床肺科杂志;2014年01期

7 易婷婷;蒋兴亮;;单钠尿酸盐晶体介导炎性反应机制的研究进展[J];检验医学与临床;2014年05期

8 沈敏;;自身炎症性疾病诊治[J];中华临床免疫和变态反应杂志;2013年03期

9 洪金妮;安海燕;;IL-38生物学功能及其与自身免疫性疾病的关系[J];现代免疫学;2013年05期

10 王玉欢;王芳;孙文华;;AIM2的研究进展[J];现代生物医学进展;2013年24期

相关博士学位论文 前10条

1 郭嘉丽;白介素-1β在石英致肺脏、心脏、肾脏炎性和纤维化反应过程中的作用及机制研究[D];华中科技大学;2013年

2 于飞;1、课题一 原发性干燥综合征患者TCR-ζ链的初步研究 2、课题二 抗α胞衬蛋白抗体在干燥综合征中的临床研究[D];华中科技大学;2013年

3 高昆;转基因过表达白细胞介素33（IL-33）对小鼠肿瘤生长和肺转移作用的研究及机制探讨[D];北京协和医学院;2013年

4 朱玮;β-葡聚糖增强大鼠乳腺上皮细胞的自主防御及其机制研究[D];南京农业大学;2011年

5 王意;TLR4信号通路在老龄大鼠术后认知功能下降中的作用研究[D];中南大学;2013年

6 杨艳;ASGM1介导PTX预处理小鼠发生过敏样休克的作用及机制[D];华中科技大学;2013年

7 孙云;IL-33过表达对鼠脑胶质瘤生长的抑制作用及其机制的相关研究[D];华中科技大学;2013年

8 尹晓敏;牛分枝杆菌Mb1514基因的原核表达及功能分析[D];中国农业大学;2013年

9 朱荣涛;游离脂肪酸通过NLRP3介导致Kupffer细胞炎症反应的机制研究[D];重庆医科大学;2013年

10 刘爱国;抑制组织蛋白酶B在心梗后心功能和纤维化中的作用及机制[D];山东大学;2013年

相关硕士学位论文 前10条

1 麻晓燕;激素抵抗型哮喘治疗反应性与外周血丝切蛋白cofilin-1表达的相关性分析[D];南方医科大学;2012年

2 赵沙沙;可溶性ST2和前β-钠尿肽水平检测对心衰患者的诊断价值比较[D];吉林大学;2013年

3 于成成;NLRP3、NLRP1炎性体信号通路在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎免疫机制中的作用[D];山东大学;2013年

4 孙忠文;2型糖尿病大鼠脑组织TIPE2和TNFAIP8的表达特征及其与Aβ1-40沉积的相关性[D];山东大学;2013年

5 谈俊;氟西汀对NLRP3炎症小体激活的抑制作用及其机制研究[D];南京医科大学;2013年

6 高学坡;高压电炼烧伤大鼠血清IL-1、IL-6及sVCAM-1变化及乌司他丁的干预作用[D];河北医科大学;2013年

7 钱丹丹;IL-33及其受体ST2与子痫前期相关性的研究[D];河北医科大学;2013年

8 霍俊杰;益赛普对中轴型脊柱关节炎患者血清中IL-33蛋白表达的影响[D];河北医科大学;2013年

9 许枫;黄芪甲苷干预对哮喘小鼠气道黏液高分泌的影响[D];遵义医学院;2013年

10 刘丽;多发性硬化患者血清IL-33及IL-35水平的变化及其临床意义[D];郑州大学;2013年

本文编号：2678157