FTY720作用机制及诱导移植免疫耐受的研究

发布时间：2020-05-28 03:12

【摘要】： 目的：为进一步探讨FTY720的作用机制，探索利用该药诱导移植免疫耐受的可能途径，我们进行了本研究。方法： 近交系小鼠管饲FTY720（mg/kg），连续观察其外周血中淋巴细胞数和T细胞亚群的改变。体外培养小鼠脾细胞，加入FTY720（10μM），检测DNA改变及细胞膜表面AnnexinV结合率，还在ConA刺激脾细胞增殖的培养体系中观察了FTY720（10μM）对T细胞表面CD25，CD69表达的影响。建立了BALB/c(H-2~d)→C57BL/6(H-2b) 小鼠颈部异位心脏移植模型，利用该模型观察了不同给药时间对移植物存活的影响，并检测了受鼠全血清IL-4 和IFN-γ浓度。结果：服用FTY后，，小鼠外周血淋巴细胞迅速下降，之后的服药期（2周）基本保持稳定。停药后第六周恢复到服药前水平。T细胞在服用FTY后的变化与淋巴细胞相似，CD8- T细胞较CD8+T细胞敏感。脾细胞与FTY共育后出现典型的凋亡改变。FTY显著抑制T细胞CD69和CD25的表达。BALB/c(H-2~d)→C57BL/6(H-2b) 小鼠颈部异位心脏移植对照组的移植物中位存活时间(MST)为8天（n=6）。受鼠术前3天至术后11天服用FTY（3mg/kg）所有移植物存活超过27天，有一半（6/11）的移植物存活超过100天。淋巴因子检测显示该组中长期存活的小鼠IL-4水平明显升高，显著高于正常小鼠和对照组排斥移植物的小鼠；对照组排斥移植物的小鼠IFN-γ明显升高，显著高于正常小鼠和长期存活的小鼠。结论：我们的实验完整观察了FTY对淋巴细胞及T细胞亚群的影响，验证了FTY可诱导淋巴细胞凋亡，首次发现FTY对T细胞早期活化反应的抑制作用，其中包括减少CD25的表达。基于我们对FTY作用机制的认识，我们首次提出术前使用FTY并于围手术期维持用药的方案，并用这一方案成功诱导了小鼠对同种异体移植物的稳定耐受。效果优于所有目前已知的FTY单用或联合其他药物的用药方案。用单一化学药物诱导耐受，国内外尚未见类似报道，显示了良好的临床应用前景。
【图文】：

-3aFTY?20X}f细胞亚群的形响自左至右分另】为服药前、服药后之小时、lD小时、2周和停药后6周

-I门r}rm作用下小以脚细胞CIA的改交从左至右:空白对照;实脸组，DNAmarks:阳性对照
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2002
【分类号】：R392

【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 孙尔维,中岛启雄,高伟,冈隆宏;FTY720对穿孔蛋白和颗粒酶mRNA表达的影响及其与移植物存活的关系[J];中华微生物学和免疫学杂志;1998年05期

本文编号：2684609