八肽胆囊收缩素改善内毒素休克心血管功能及其机制的研究

发布时间：2020-06-10 22:13

【摘要】： 胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)在中枢神经系统和胃肠道作为神经肽，而在胃肠道作为激素广泛参与体内的生理和病理生理过程。已知CCK受体分为两型，即CCK-A受体(CCK-A receptor，CCK-AR)和CCK-B受体(CCK-Breceptor，CCK-BR)。研究发现八肽胆囊收缩素(cholecystokinin octapeptide，CCK-8)作为内源性CCK的主要活性功能片段，对麻醉或清醒动物的心血管功能有调节作用，可引起剂量依赖性动脉血压升高和心率的双向改变；为排除神经系统的影响，Gaw等给毁髓鼠静脉注射CCK-8，可引起剂量依赖性动脉血压升高和明显心动过缓，使用选择性CCK-AR拮抗剂loxiglumide和devazepide可减弱CCK-8引起的上述反应，使用CCK-BR拮抗剂L365，260对此变化无影响。CCK对血管的调节作用报道较少，Janssen报道给清醒Long Even鼠静脉注射低剂量CCK-8，可引起肾、肠系膜和后下肢动脉收缩，大剂量则引起动脉舒张；CCK-8对离体大鼠主动脉、颈动脉、股动脉血管无明显作用。动物试验和临床观察均已证实，内毒素其主要致毒成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可导致内毒素休克(endotoxic shock，ES)。ES是临床常见的全身性危重病症，死亡率极高。心脏功能障碍和顽固性低血压是ES的主要病理变化。实验证实，LPS可诱导心肌组织中诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)表达增加，ES时心肌组织中一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化碳(carbon monoxide，CO)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素1β(interleukin-1β，，IL-1β)等炎性因子水平上升，是造成心功能下降的主要原因。本室系列研究发现内源性及外源性CCK-8有明显的抗ES作用，可逆转ES大鼠平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)的下降及ES早期的肺动脉中文摘要压升高，减轻各脏器病理损伤，降低死亡率，而使用CCK受体非特异性桔抗剂丙谷胺巾roglumide人则明显延缓ES大鼠MAP的恢复，并使死亡率明显上升，但CCKS对ES大鼠心功能的影响及其机制尚不清楚。体循环血管舒张和对血管收缩剂反应性降低是ES时特征性病理变化。研究表明LPS可诱导动脉平滑肌细胞和内皮细胞中iNOS和HO上表达明显增加，使内源性NO和CO合成增多，另外LPS可引起动脉组织氧化损伤，均可导致动脉反应性降低。本室研究发现CCK七部分逆转LPS离体孵育所致肺动脉收缩反应增强及内皮依赖性舒张减弱，并可减轻胸主动脉收缩反应降低和内皮依赖性舒张反应受抑，但其机制尚未完全明了。本研究在我室系列研究的基础上，进一步探讨CCK｛对ES大鼠心血管功能的影响及其机制，拟从以下方面进行观察：①不同剂量CCKS 对正常大鼠心功能的影响。＠ CCK七对 ES大鼠心功能的影响。＠ CCKS减轻ES大鼠心肌损伤的作用。④CCK毛抑制ES大鼠心肌组织WOS和 HOl蛋白表达的作用。⑤CCK－R InRNA在ES大鼠心肌组织表达的变化。③CCK毛对ES大鼠主动脉反应性的影响。⑤CCK七逆转ES大鼠主动脉低反应性的机制研究。 l 八肽胆囊收缩素改善内毒素休克大鼠心功能的实验研究（1）CCKS对大鼠心功能的影响探讨不同剂量CCK七对麻醉大鼠心功能的影响。健康雄性SD大鼠 24只随机分为 4组（每组 n畸）：＠小剂量 CCK组，静脉注射 0，4ug／kg CCK－8；②中剂量 CCK组，静脉注射 4．OPg／kg CCK－8；③大剂量 CCK 组，静脉注射 40屹／kg CCKS；④丙谷胺＋CCK组，丙谷胺门mg／kg）J 静脉注射 10min后再注入 CCK4N．opghg人将大鼠 25o乌拉坦麻醉门．p．人颈部正中切口，右颈总动脉插管入左心室，监测左心室内收缩压（LVP），左心室收缩与舒张期内压变化的最大速率什LVdp吐m＊和心率（HR人左股动脉插管，监测平均动脉压（MAP人尾静脉穿刺以备注射药物。用RM6000型生理多道仪，记录用药前和注射药物后Zh期间HR、MAP、LVP及tLVdp／dtm叫的动态变化。结果如下：①CCKS 对大鼠g的影响：应用小剂量CCK8可引起HR加快，应用中剂量 2 中文摘要 CCK七可引起y先谩后快的双向改变，应用大剂量CCK七可引起HR 减慢；以上HR的变化于30巧0 see开始，与用药前相比有显著差异（P功．OI），于15上后恢复至基础水平。②CCKS对大鼠心功能的影响：应用上述H个剂量的 CCK七后，大鼠 MAP、W和iLVdP／dtha 于 3050 see 开始呈剂量依赖性上升，与用药前相比有显著差异（P＜0m），15nun后恢复至基础水平。＠丙谷胺对 CCK七心血管效应的影响：预先应用非特异性CCK－R桔抗剂丙谷胺可逆转中剂量CCK8 所致，O率减慢为心率加快（尸＜0刀1人并可抑制中剂量＊＊卜8所致MAP、 LVP和t LVLVdp用m。上升幅度和速度，较用药前仍有差异（P功．05人以上变化约在20min后基本恢复至基础水平。以上结果提示：CC
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2002
【分类号】：R363

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