基于核磁共振的定量代谢组学对金黄地鼠脂代谢紊乱模型的跟踪研究及调血脂药物药效学评价

发布时间：2020-07-09 13:26

【摘要】：高血脂症及动脉粥样硬化作为复杂的代谢异常疾病,是冠心病、心肌梗塞以及中风等疾病的病理基础。目前人们对其形成发展的过程和机制的了解仍十分有限。究其原因,传统的药理学研究依据主要来自于血脂指标及影像学,这些指标受限于对该类疾病在中晚期的描述,即高脂血症及动脉粥样硬化其实就早已形成,甚至己造成了难以逆转的器质性损害,因此无法对该类疾病进行早期诊断、早期干预、早期防治。另外,这种方法对疾病的发生、发展及药物治疗效能以及其作用机制进行跟踪及分析的能力有限,无法从分子层面进行解释。代谢组学又称代谢物组学,是研究机体代谢产物谱变化的一种新的系统方法。作为一种“组学"科学,它借助高通量、高灵敏度与高精确度的现代分析技术,分析细胞、组织和其它生物样本如血液或尿液中内源性代谢物整体组成并通过其复杂的、动态的变化来辩识和解析被研究对象的生理病理状态,能够较灵敏地刻画生命体生理病理状态的变化,对于阐明生命复杂系统具有极为重要的意义。近几年来,代谢组学正朝着整合一体化、定量化和标准化的方向发展。但其发展也存在着一些问题,一个突出的问题就是在代谢全谱分析中缺乏量的慨念。代谢组学的最高目标是要实现所有代谢物的定性定量,为复杂系统的研究提供一种“全景模式(panorama)",但是由于现阶段分析技术的局限性,当前代谢组学的“全景模式”仍然停留在代谢指纹谱研究阶段,还是一种比较模糊的“全景模式”,难以完全胜任复杂系统的深入研究需要,需要与“特写模式”互为补充。因此,我们探索采用代谢组学定量分析技术,对多个代谢循环进行精确定量,对关键生物标志物进行确证并可以详细研究和精确刻画其时空变化规律,从而实现对复杂系统更全面、更准确的刻画。在本研究中,我们采用定量代谢组学方法与传统代谢方法相结合的研究手段对金黄地鼠高脂及动脉粥样硬化进展过程中的血样、尿样及肝脏提取物内源性代谢物进行定性定量分析,精确描述其代谢轮廓的改变。另外,还采用了代谢组学方法评价和研究新型调血脂药物及中药单体成分对高脂血症干预的效果。研究结果表明,随着造模时间的推进,金黄地鼠血浆代谢轮廓呈现动态演变,在高脂血症和动脉粥样硬化进展中,不仅其脂质代谢发生了紊乱,而且还伴随着糖代谢、氨基酸代谢的紊乱以及炎症和氧化应激的出现。老年高脂血症金黄地鼠较青年组血浆中VLDL/LDL、各种不饱和脂肪酸以及肝脏提取物中甘油三酯、游离胆固醇以及酯化胆固醇均明显升高,而血浆HDL明显下降。这表明老年金黄地鼠较青年金黄地鼠对高脂饲料更敏感,即高脂饮食更易引发老龄鼠血症的发生。老龄高脂金黄地鼠较青年组血中葡萄糖的升高、柠檬酸的降低以及尿液中柠檬酸、顺乌头酸的降低,表明老龄高脂金黄地鼠糖酵解及TCA循环的失衡的进一步加剧。给予中药单体成分(包括大黄素、姜黄素、熊果酸和槲皮素)和新结构类型调血脂化合物WS090508及WS090138等调血脂受试化合物干预后,高脂血症金黄地鼠血浆代谢轮廓均有向正常回归的趋势,表明受试化合物不但具有调血脂的作用,还具有改善血浆内源性小分子代谢的能力。综上所述,定量核磁共振代谢组学技术可刻画带有高脂血症及动脉粥样硬化疾病特征精确代谢轮廓,同时,高通量的工作模式,使系统观察代谢紊乱发生、发展及药物干预后相关循环途径的时空变化规律成为可能。因此可弥补传统药理学研究中技术方法的不足,加深了我们对高脂血症及动脉粥样硬化发病机制及药物作用机制的认识。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R-332;R589

【参考文献】