转录延伸因子ELL3在小鼠B细胞中的功能研究

发布时间：2020-07-14 07:00

【摘要】：ELL3作为一个转录延伸因子,与ELL1和ELL2同属于ELL (eleven-nineteen lysine-rich leukemia gene)家族。ELL1和ELL2广泛表达于各组织,而ELL3特异性地在B细胞中表达。ELL3在体外可以促进RNA聚合酶合成RNA,而B细胞需要ELL3特异性的表达,ELL3在B细胞中是否有特殊的功能和靶基因尚不清楚。另外,体细胞超突变过程需要基因的转录,最近的研究发现转录的停滞会导致AID结合在停滞位点造成突变的集中。ELL3的敲除是否会影响体细胞超突变的突变模式和分布是我们关注的一个焦点问题。 为了解决以上问题,本论文研究建立了敲除ELL3的C57/B6小鼠,分析敲除小鼠的免疫系统的发育,结果发现ELL3敲除小鼠与野生型小鼠相比,B细胞和T细胞的发育没有显著差异。体内免疫反应检测显示,ELL3敲除小鼠的T细胞依赖的抗原抗体反应缺陷,而T细胞非依赖的抗原抗体反应止常。T细胞依赖的抗原免疫后,敲除小鼠产生的特异性免疫球蛋白含量与野生型相比降低,同时生发中心与野生型相比变小变少。由于ELL3在T细胞中不表达,可以推断敲除ELL3的小鼠影响了B细胞的功能造成了T细胞依赖的免疫反应缺陷。体外实验证实,ELL3敲除的B细胞在高剂量的anti-IgM的刺激下活细胞比例降低,表明在体内ELL3可能影响了B细胞的存活。生发中心B细胞的RNAseq结果表明,ELL3的敲除导致fos基因的表达上调,而fos转基因的小鼠已经证实fos的高表达引起生发中心B细胞的死亡。对T细胞依赖的免疫反应产生的免疫球蛋白进行体细胞超突变分析发现,JH4内含子区的突变频率在敲除小鼠中显著降低,而VH186.2由于生发中心选择压力,选择出特异性高的抗体造成了突变频率变化不大。ELL3敲除小鼠体细胞超突变的频率降低也与生发中心B细胞的死亡结果吻合,说明ELL3是影响T细胞依赖的免疫反应的重要因子。ELL3的缺失会造成T细胞依赖的免疫缺陷。 本论文的研究结果对未来部分临床免疫缺陷病的诊断有重要意义,同时也对研究转录延伸因子对免疫系统影响的基础研究有所帮助。
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R3411

【共引文献】

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本文编号：2754659