Hippo-TAZ信号通路的分子调控机制

发布时间：2020-08-10 21:32

【摘要】：Hippo信号通路在组织器官大小调控和肿瘤发生中都至关重要。MST1/2和Latsl/2组成的蛋白激酶链以及它们的底物YAP/TAZ共同构成了Hippo信号通路的核心成员。然而,关于Hippo信号通路的上游调节信号以及该通路新成员的功能我们却知之甚少。 我们的研究发现雌激素通过激活其跨膜的G蛋白耦联受体GPR30可以降低YAP/TAZ的磷酸化、提高TAZ的蛋白量,从而促进YAP/TAZ进入细胞核调节CTGF等基因的转录以及细胞迁移。直接与GPR30耦联的Gαq/11蛋白以及下游的PLCβ-PKC信号通路介导了雌激素诱导的YAP/TAZ活化。调节微丝稳态的RhoGTP酶和ROCK也参与了GPR30激活对Hippo信号通路的抑制。LATS1/2的激酶活性受到GPR30激活的抑制,而MST1/2却不参与该过程。所以,我们认为雌激素是Hippo信号通路上游的一个重要的生理信号。换言之,Hippo-YAP/TAZ通路介导了雌激素通过其膜受体刺激的快速非基因组效应。 RASSF1A和RASSF1C是Hippo信号通路的两个新成员。其中,RASSF1A可以激活Hippo信号通路来介导Fas诱导的细胞凋亡。然而,关于RASSF1C的功能以及分子调节机制我们却知之甚少。我们的研究发现RASSF1C是一个非常不稳定的蛋白,它在细胞内被高度多泛素化并进一步在蛋白酶体降解。紫外照射等应激信号可以促进RASSF1C的降解。在正常细胞培养条件下只有Mule是RASSF1C的E3连接酶；而在紫外照射等应激条件下,Mule和SCFβ-TrCP共同参与RASSF1C的降解。PI3K/Akt信号通路可以通过GSK3来调解RASSF1C的稳定性。这些结果使我们对于RASSF1C的翻译后调节有了新的认识,它可能在DNA损伤反应中起到重要的作用。关于DNA损伤条件下Hippo信号通路对RASSF1C降解的调节有待进一步研究。
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R363;Q756

【共引文献】

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本文编号：2788640