超急免疫排斥反应抑制相关糖簇分子的设计与合成

发布时间：2020-08-24 08:52

【摘要】：人体器官功能性衰竭在一定程度上降低了人类的生存质量甚至危及生命，器官移植已成为解决这一问题的重要途径之一，但同种器官移植受到人供体器官严重短缺的制约。因此，异种移植即利用动物器官和组织代替人体器官进行移植已成为目前研究的热点，猪被认为是目前最合适的提供异种移植器官的动物种属。然而，当猪的器官移植到一个未经处理的人体时，该器官在数分钟至数小时内就被破坏，从而导致移植的失败，这是超急免疫排斥反应的结果(HAR)。研究发现，HAR反应是由人体循环系统内由B细胞产生的anti-α-Gal抗体特异性识别猪等非灵长类动物器官表面表达的α-Gal抗原片段所引起，其反应机制是α-Gal抗原与anti-α-Gal抗体结合后能激活补体系统，引发级联反应，产生细胞的溶血作用，破坏移植的器官。 抑制HAR反应的途径有多种，其中合成抗原可作为免疫吸附物质从受体的循环系统中除去anti-α-Gal，或作为可溶性物质抑制anti-α-Gal与细胞表面Galα1-3-片段的结合，从而抑制HAR反应。目前研究认为：Galα1→3Galβ1→4GlcNAβ1→3 Galβ1→4GlcNAcβ1-为超急免疫排斥反应中糖抗原上的寡糖片段，其中Galα1→3Gal末端起特异性识别作用，目前合成抗原的研究主要围绕该五糖及其末端片段进行。同时考虑到大多数糖与蛋白质间的相互作用是相当弱的，而多价效应是增强糖与蛋白质之间结合作用的有效手段。 基于上述，针对HAR产生的机制，以人体中天然存在的anti-α-Gal抗体及B细胞表面的相应受体为靶点，以α-Gal抗原末端的二糖Galα1→3Gal和三糖Galα1→3Galβ1-4GluNAc片段为糖基部分，采用柔性的连接臂(氨基保护的2-乙醇胺和3-巯基丙酸)和刚性的芳香骨架及柔性的脂肪链骨架，设计了两类结构新颖的糖簇分子：即氧苷和硫苷键连接的二糖糖簇(TM1-TM7)和三糖糖簇(TM8-TM9)，目的在于寻找与anti-Gal抗体及B细胞相应受体有较高结合力的糖簇分子，以便有效地抑制HAR反应的发生。 论文针对9个目标物的不同结构特点，采用两种策略(发散法和收敛法)成 功地完成了其全合成。采用发散法，二糖Cal al~3Gal糖基与柔性的小分子连 接臂以糖营键偶连，然后利用连接臂的活性基团(氨基和狡基)以易形成的非糖 普键(酞氨键)同时与多分支骨架反应，在ZemPlen条件下脱去糖环保护基得到 目标物(TMI一TM7)，该合成策略避免了同时进行多步糖昔化反应，降低了化学 反应的难度。选择反应活性高的节基保护的三氯亚氨醋糖基供体(G一48)，采用 收敛法以较好的收率得到三糖糖簇分子(TMS-TMg)。 本论文共计合成60个化合物，其中20个未见文献报道(包括8个目标物)。 用红外光谱、核磁等现代波谱技术对合成的化合物进行了初步的结构鉴定，生物 活性正在测试中。
【学位授予单位】：中国海洋大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：R392

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本文编号：2802250