阿尔茨海默症疫苗研究和乙肝疫苗临床免疫评价体系研究

发布时间：2020-09-04 21:31

　　疫苗能够调动机体的免疫反应,对抗原作出适宜的免疫应答,从而达到治疗疾病的目的。针对许多慢性疾病目前尚无有效治疗药物,而疫苗由于特异性好、成本低等优点,成为许多慢性疾病治疗领域研究的热点。阿尔茨海默症(AD)是一种神经系统的慢性急病,其病因是由于p淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中沉积,对神经纤维产生毒性作用,使其损伤而导致疾病的发生。抗Aβ42的蛋白疫苗由于其能诱导高滴度抗体而被确认对AD有减轻病情的效果,但是由于其引起了针对于Aβ42的T细胞侵润脑部导致临床实验失败。如何保持高滴度抗体并且抑制T细胞的炎性反应是Aβ42疫苗改进的方向。本论文第一部分根据本实验室发现蛋白与DNA共免疫可以诱导调节性T细胞,抑制效应T细胞的炎症反应同时不影响抗体滴度,在抗原形式上采用Aβ42共免疫疫苗作为新型AD疫苗。研究中我们证明了Aβ42共免疫疫苗能诱导高水平的针对于Aβ42的抗体,同时能够很好地抑制CD4+T细胞介导的炎症反应。这种免疫治疗方法不仅可以改善AD模型小鼠的认知和学习能力,减轻脑部淀粉样蛋白的沉积,还可以有效地抑制T细胞介导的炎症反应,阻止CD4+T细胞侵润中枢神经系统。我们除了对抗原的形式进行了改进探索,同时还对佐剂的改进进行了初步的研究,采用免疫抑制剂和增强型免疫佐剂同时进行筛选,用共免疫体系验证加入佐剂后的效果。在对佐剂的研究中,发现加入免疫抑制剂并不能够维持共免疫的免疫抑制效果,而增强型免疫佐剂能够维持共免疫的免疫抑制效果。我们在流感模型中进行了增强型佐剂的筛选,确定了小分子化合物尼扎替有丁有较强的免疫增强作用,并在共免疫体系中进行了验证,初步确定了该佐剂用于AD共免疫疫苗的可能性。 Aβ42蛋白疫苗失败于炎症副反应,同时也显示出目前几乎所有治疗性疫苗研发中的一个薄弱环节,就是治疗性疫苗的评价只侧重于病情改善和病理评价,不能从免疫学角度去预测疫苗可能造成的效果和副反应,针对这一情况,本论文第二部分以乙肝治疗性疫苗—乙克(YIC)小临床实验为依托,通过检测特异性T细胞的免疫反应来建立疫苗的临床免疫学评价体系。T细胞功能主要通过其分泌的细胞因子实现,因此在本研究中检测CD4+T和CD8+T表达的共21种细胞因子,分析其表达水平、临床表型变化和免疫次数的相关性,结果发现疫苗组与安慰剂组的ALT和HBV DNA水平在抗病毒药物的干预下二者没有区别,但是在免疫学上,特别是CD4和CD8的活化状态上有了区别于其它两组的差异,推测乙肝治疗性疫苗可能是通过激活APC细胞,活化CD4+T细胞,使其在四免后大量的表达活化性的细胞因子,处于活化状态,进而辅助激活CD8+T细胞,增强其杀伤功能起到免疫学作用的,从而为接下来大规模的临床实验提供了可能的检测方案和检测指标,以期初步建立乙肝治疗性疫苗的临床检测系统。综上所述,本论文对于AD研究了一种新型的治疗性疫苗,在动物实验中证明了疫苗的治疗效果和安全性,并用尼扎替丁为佐剂对疫苗进行了进一步改进；同时以乙克小临床实验为依托,检测免疫前后T细胞免疫反应的变化,初步寻找到了临床实验中与疫苗免疫相关的检测指标。通过这两部分工作,为治疗性疫苗的研发和进入临床提供了新的视点。
【学位单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2013
【中图分类】：R392

【共引文献】