环孢素A、人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对两种肺高压大鼠模型的治疗作用
发布时间：2017-08-22 04:15
本文关键词：环孢素A、人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对两种肺高压大鼠模型的治疗作用
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【摘要】：肺高压（Pulmonary Hypertension，PH）发病的典型血管病变多由肺动脉平滑肌细胞（pulmonary aterial smooth muscle，PASMCs）内Ca~(2+)稳态失衡所致。先前针对PH发病机制的研究表明，规范性瞬时感受器电位通道蛋白（canonicaltransient receptor potential，TRPC）是钙池操纵性钙通（Store-Operated CalciumChannels，SOCC）的分子基础，在慢性低氧（Chronic Hypoxia,CH）和野百合碱（monocrotaline, MCT）大鼠中肺动脉TRPC表达上调、钙池操纵性钙内流（Store-Operated Calcium entry， SOCE）增加。本研究采用野百合碱(monocrotaline，MCT)和慢性低氧（Chronic Hypoxemia，CH）分别诱发大鼠PH，同时将环孢素A（cyclosporinA，CosA）按25mg/kg剂量隔天腹腔注射,正常饲养3w，建立CosA干预MCT和CH致肺动脉高压大鼠模型；另一方面，在MCT和CH模型基础上，分别观察传统中药人参皂甙Rb1（Ginsenoside Rb1）和三七皂甙R1（Notoginsenoside R1）对离体肺动脉（pulmonary arteries，PAs）的舒张作用。为PH的治疗探寻新的靶向治疗药物。 第一部分环孢素A对野百合碱和慢性低氧诱发肺高压大鼠模型的治疗作用 目的：观察CosA干预在MCT和CH大鼠PH的防治作用，及其作用机制，为药物治疗PH寻找新靶点。 方法：SD大鼠分别采用一次性腹腔注射（50mg/kg）MCT和CH两种方式诱导PH的发生，同时将CosA按25mg/kg剂量隔天腹腔注射，正常饲养3w，建立CosA干预MCT和慢性低氧致PH大鼠模型；测定以下指标：①右心室收缩压（right ventricular systolic pressure，RVSP）、平均右心室内压（mean rightventricular pressure，MRVP）、右心室重量指数（right ventricular mass index，RVMI）；②环匹阿尼酸（cyclopiazonic acid，CPA）和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）诱发肺动脉（pulmonary arteries，PAs）收缩效应量效曲线；，③钆离子（gadolinium，Gd~(3+)）对ET-1诱发PAs收缩效应的阻断作用。 结果：与MCT和CH组相比，CosA干预3w后，①大鼠RVSP、MRVP和RVMI显著下降，HE染色可见肺小动脉平滑肌层增生减弱，肺内小动脉管腔面积与截面积的比值明显增加，肺内小动脉管壁厚度与其半径的比值显著降低，，这表明CosA干预3w能预防MCT和CH诱发的PH、肺血管重塑以及右心室肥大；②MCT和CH组大鼠中CPA诱发的PAs收缩显著下降（P0.01），表明CosA干预下调了SOCE（Store-operated Ca~(2+)entry, SOCE）功能；③MCT和CH组大鼠中ET-1诱发PAs收缩的量效曲线明显右移，表明CosA干预降低了大鼠PAs对ET-1的敏感性。④Gd~(3+)对10nM ET-1诱发PAs收缩效应的阻断作用减弱，这亦表明CosA干预下调了SOCE功能。 结论：CosA干预MCT和CH致PH大鼠模型3w，可预防MCT和CH诱发的PH、肺血管增生、右心室肥大，抑制MCT和CH大鼠肺动脉中SOCE增强介导的肺动脉收缩张力增强，降低ET-1的高反应性。 第二部分人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对野百合碱和慢性低氧诱发肺高压大鼠模型肺动脉的舒张作用 目的：分别在MCT和CH诱导大鼠PH模型上，观察传统中药人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对PAs张力的调节作用，从而为PH治疗提供新的靶点。 方法：SD大鼠分别采用一次性腹腔注射（50mg/kg）MCT和慢性低氧两种方式诱导PH的发生(10%O2，正常饲养3w)建立MCT和CH致PH大鼠模型；测定以下指标：①RVSP、MRVP、RVMI；②人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对CPA预收缩PH模型大鼠PAs的舒张作用；③人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对ET-1预收缩PH模型大鼠PAs的舒张作用及机制。 结果：①不同剂量人参皂甙Rb1和三七皂甙R1（0.1～100μM）对10nM ET-1预收缩正常大鼠肺动脉血管环效应的剂量依赖性舒张作用（Rb1：Emax为36.5±12.3%，EC50=5.93±0.15μM，n=7,P0.01；R1：Emax为32.5±16.3%，EC50=5.25±0.14μM，n=8，P0.01）。②在3μM硝苯地平（nifedipine, Nif）预处理情况下：6μM人参皂甙Rb1/三七皂甙R1预处理对10nM ET-1引起MCT大鼠PAs收缩效应均有阻断作用（Rb1：P㩳0.05，n=22； R1：P㩳0.05，n=22）；6μM人参皂甙Rb1/三七皂甙R1对10nM ET-1预收缩CH大鼠PAs效应均有明显的抑制作用（Rb1抑制率：49.8±7.4%，n=14，P0.01；R1抑制率：35.8±17.4%，n=14，P0.01）；这都提示了人参皂甙Rb1和三七皂甙R1可通过阻断非电压依赖性Ca~(2+)通道介导的钙内流，对PAs产生舒张作用。③6μM人参皂甙Rb1/三七皂甙R1对10μM CPA预收缩两种PH模型大鼠PAs收缩效应均有阻断作用（Rb1：CH组抑制率45.1±18.1%，n=9，MCT组抑制率44.0±11.4%%，n=14； R1：CH组抑制率39.6±17.0%，n=7，MCT组抑制率40.9±11.2，n=14），提示人参皂甙Rb1和三七皂甙R1均可通过部分阻断SOCE，舒张肺动脉血管。④在3μM Nif预处理情况下，3nM Gd~(3+)阻断10nM ET-1预收缩两种肺动脉高压模型大鼠肺动脉血管环效应后，再加入6μM Rb1/R1无进一步明显的阻断作用（n=15），提示人参皂甙Rb1和三七皂甙R1舒张PAs的作用主要通过部分阻断SOCE。 结论：人参皂甙Rb1和三七皂甙R1能部分阻断PAs上SOCC介导的Ca~(2+)信号通路，降低肺血管张力。
【关键词】：钙池操纵性钙内流 肺高压 野百合碱 慢性低氧 环孢素A 人参皂甙Rb1 三七皂甙R1
【学位授予单位】：福建医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R-332;R544.1
【目录】：
- 英文缩略词表4-6
- 摘要6-9
- ABSTRACT9-12
- 前言12-14
- 第一部分 CosA 在野百合碱和慢性低氧诱发大鼠肺动脉高压过程中的干预作用14-38
- 材料与方法14-19
- 结果19-35
- 讨论35-37
- 结论37-38
- 第二部分 人参皂甙Rb1和三七皂甙R1对两种肺动脉高压大鼠肺动脉血管环收缩效应的作用38-55
- 材料与方法39-41
- 结果41-52
- 讨论52-54
- 结论54-55
- 总结55-56
- 参考文献56-60
- 致谢60-61
- 综述61-73
- 参考文献69-73
【参考文献】
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1 张文杰;李丽;赵春燕;李欣;赵明;钟国赣;;人参皂苷单体Rb_1对缺血心室肌细胞动作电位及L-型钙离子通道的影响[J];吉林大学学报(医学版);2007年06期
2 曾福仁,尹松梅,周文胜,李泉清,关永源;三七皂甙单体2A-1-1对高血压患者血小板钙内流的影响[J];南华大学学报(医学版);2005年02期
3 裴娟慧;张银辉;陈敬洲;黄健;浦介麟;;人参皂苷Rb1对大鼠心室肌细胞L型钙电流和瞬时外向钾电流的调控作用[J];中国分子心脏病学杂志;2011年04期
4 曾福仁,尹松梅,谢双峰,聂大年,马丽萍,冯坚红,徐立卓,关永源;三七皂甙单体2A-1-1对人血小板聚集和钙内流的作用[J];中华血液学杂志;2004年09期
本文编号：716982
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