M112在胚胎干细胞多能性的维持以及分化过程中功能和机制的研究

发布时间：2017-12-04 20:25

  本文关键词：M112在胚胎干细胞多能性的维持以及分化过程中功能和机制的研究

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【摘要】：Trithorax家族进化上高度保守，均含有一个SET结构域，催化组蛋白3第4位赖氨酸的甲基化对基因转录起激活作用。哺乳动物中Trithorax家族至少有六个成员：Mll1、Mll2（Alr）、Mll3、Mll4（Wbp7）、Set1A和Set1B，每一个成员对于机体生长发育具有重要功能，但部分成员在胚胎干细胞多能性的维持和分化过程的功能还没有被阐明清楚。 本篇论文中我们发现Mll2对于小鼠胚胎干细胞多能性的维持是非必需的，但能影响胚胎干细胞的增殖。缺失Mll2，小鼠胚胎干细胞E14细胞周期阻滞于G1期，并且伴随着CDKI表达的增加，如p16和p27。除此之外，缺失Mll2后胚胎干细胞向内胚层缺陷，中胚层分化异常，尤其是完全丧失了向心肌细胞的分化的能力。通过染色质免疫共沉淀实验证明向心肌细胞分化缺陷主要是由于心肌细胞特异性的转录因子上启动子区H3K4me3水平显著下降引起的。 Mll2单个蛋白仅具有较低的甲基转移酶功能，只有当其存在于一个蛋白复合体中（COMPASS）时才具有很强的活性。Mll2COMPASS中包含一个独特的成员Utx，Utx能催化组蛋白3第27位赖氨酸的去甲基化，对基因转录也起激活作用，已有文献报道Utx基因也对心肌细胞发育起重要作用，，能催化心肌细胞特异性的转录因子上启动子区H3K27的去甲基化，促进心肌细胞分化。因此我们认为心肌细胞的分化过程中特异的基因既需要Mll2蛋白对其启动子区H3K4me3修饰，还需要Utx蛋白对其启动区H3K27去甲基化修饰，二者缺一不可。 综上所述，我们揭示了Mll2在胚胎干细胞的增殖以及向心肌细胞分化中的重要调控作用，并且可能为心脏发育和一些心脏疾病的机制提出了一种全新的分子视角。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R329.2

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