肝细胞生成素生物学作用的调控机制研究

发布时间：2020-03-19 00:44

【摘要】： 肝细胞生成素(HPO)是与肝脏的再生密切相关的细胞因子，本课题鉴定并证明了两个具有氧化还原酶活性的分子与之存在直接的相互作用，分别为巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和硫氧还蛋白(TRX)，并对这两个分子对HPO生物学作用的调控机制进行了研究。 MIF分子是一个典型的促炎性细胞因子，在细胞内具有巯基还原酶的活性，参与细胞凋亡与增殖的调控。我们的研究结果表明，在细胞外，MIF分子以剂量依赖的方式促进肝细胞的增殖，，在细胞内具有增强HPO启动子活性的作用。然而，在胞内，JAB1所介导的MIF胞内信号转导途径对肝细胞的增殖表现为抑制的作用，利用JAB1的反义核酸封闭JAB1，可以增强细胞内表达的MIF对HPO启动子活性的增强作用。在肝细胞内，MIF和HPO可以发生物理性的相互作用，并降低了HPO对AP-1活性的增强作用。二者与JAB1的结合区域基本一致，但是JAB1保守的核外转运序列(NES)对它们的结合具有不同的调控作用。在对AP-1活性的调控方面，二者互为负调控分子。 MIF分子在细胞内作为氧化还原酶发挥作用的性质提示，HPO可能是一个受氧化还原调控的分子。实验表明，HPO对细胞的氧化还原状态较为敏感，在氧化胁迫条件下，可以自组装为二聚体的形式；体、内外实验结果表明，HPO分子和作为氧化还原开关的TRX分子在细胞内外存在直接的相互作用。在体外，二者之间存在直接的二硫键的交换，在体内，HPO可以将TRX氧化。二者的相互作用可以导致对氧化还原敏感的转录因子AP-1和NF-κB活性的增强。上述的实验结果表明，HPO在胞内的氧化还原调控中发挥着重要的作用，在细胞内通过与MIF和TRX的作用，来发挥其促进肝细胞增殖的作用。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2003
【分类号】：R341

【引证文献】