乙型肝炎病毒通过干扰溶酶体成熟抑制细胞自噬性降解途径

发布时间：2020-06-03 23:01

【摘要】：细胞自噬是真核生物中一种溶酶体所依赖的用于降解细胞内生物大分子和受损细胞器的过程,是维持细胞内环境稳定和应对环境应激刺激的重要反应。细胞自噬途径的异常和机体多种疾病的发生密切相关,如：肿瘤发生,神经退行性疾病、代谢综合症等。乙型肝炎病毒(HBV)感染是诱发肝细胞癌的主要原因。最近,有研究报道,作为HBV诱发肝细胞癌的重要致病蛋白,HBV的X蛋白(HBx)可以促进肝细胞的自噬,但其分子细胞学机制和与HBV所致肝癌发生的关系上不明确。 本研究中,通过在肝细胞系中外源表达HBV全基因组蛋白,我们对HBV诱发的自噬泡形成和自噬性降解通路进行了系统研究。结果显示,外源表达HBV全基因组蛋白显著增加细胞中自噬泡和膜结合型LC3的水平,HBV的这一作用依赖于HBx。但是,HBV或HBx的表达并不促进自噬性降解底物蛋白p62的降解,反而造成细胞内p62水平的增加,而且HBx不影响自噬调控关键蛋白mTOR的活性,提示HBV虽然使细胞内自噬泡增加,但其自噬性降解受到抑制。进一步的机制研究表明,HBx不影响自噬泡与溶酶体的融合,但能够通过影响溶酶体的酸化,阻碍溶酶体的成熟,从而破坏肝细胞内溶酶体的正常功能,具体表现为溶酶体酸性水解酶Cathepsin D的成熟受阻、非成熟型溶酶体的聚集和溶酶体蛋白的降解能力下降。而且,临床标本的检测也显示,在感染HBV的肝癌组织中,p62蛋白的水平显著增高,Cathepsin D的成熟明显被抑制。我们的研究结果表明,通过HBx蛋白,HBV能够干扰肝细胞中溶酶体的成熟,从而抑制细胞自噬性降解途径,这可能是HBV感染诱导肝癌发生的重要机制之一。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R373.21

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本文编号：2695529