RAVER1调控MDA5介导的天然免疫的分子机制

发布时间：2020-06-17 12:08

【摘要】：自然界中存在大量的病原微生物,能够入侵机体,威胁人类的健康甚至生命,而免疫系统则能发挥抵御病原体侵袭、清除病原体感染的作用。免疫反应包括天然免疫和适应性免疫,其中天然免疫对于病原的识别依赖的是一类胚系编码的受体,即病原分子模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)。这类受体可以识别病原体产生的保守的特异性的分子模式,即病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)。宿主细胞通过对病原体的识别激活一系列的下游级联反应,最终导致Ⅰ型干扰素(type I interferons)、促炎症细胞因子(proinflammatory cytokines)、趋化因子等的产生从而抑制病原体的复制、抵抗感染并清除病原体。 近些年来,病毒感染所诱导的Ⅰ型干扰素表达过程一直是细胞抗病毒天然免疫研究的重点。细胞依赖Toll样受体(Toll-like receptor,TLRs)(比如TLR3,TLR7,TLR8, TLR9), RIG-I样受体(RIG-I-like receptor,RLRs)(比如RIG-I,MDA5)和近年来发现的DNA受体(如DAI和IFI16)来识别病毒的核酸。其中,细胞质中的病毒核酸被RIG-I以及MDA5识别后会导致RLR的激活,并通过CARD-CARD同型相互作用而与接头蛋白VISA(也叫MAVS, Cardif或者IPS-1)结合。RIG-I和MDA5与VISA的相互作用会导致RLRs到VISA锚定的内膜上重新定位,一边招募来TRAF2/6活化IKK激酶复合物,从而激活转录因子NF-κB；另一边招募来TRAF3和TBκ1,从而促进IRF3的磷酸化激活。活化后的转录因子NF-κB以及IRF3会进入细胞核,共同协作促进I型干扰素基因的表达。 虽然RIG-I和MDA5在结构和功能上都具有相似性,但是这两个解旋酶识别的RNA病毒配体有所不同。关于RIG-I介导的抗病毒免疫反应的研究较为广泛,而目前关于MDA5活性的调控的了解则比较少。因此,我们利用了串联亲和纯化的方法筛选了能与MDA5目互作用的蛋白,来探索MDA5介导的抗病毒反应的机制。在本研究中,我们发现了RAVER1(ribonucleoprotein,PTB-binding1)是MDA5特异性相互作用蛋白,能直接结合MDA5,并能在病毒刺激下与MDA5发生内源性相互作用。过量表达情况下,低剂量的RAVER1能上调MDA5介导的IFN-β启动子的激活而对RIG-I无此反应。而下调RAVER1的内源性表达则能得到相反的结果：MDA5而非RIG-I介导的IFN-p,ISRE, NF-κB)启动子的激活均被下调,下游抗病毒基因的表达也被抑制；仙台病毒刺激诱导的IRF3和IκBα的磷酸化被减弱；poly(I:C)诱导的抗病毒反应被抑制从而上调了水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV)的复制；新城病毒(Newcastle Disease virus, NDV)复制水平也得到明显上调。此外,我们利用长链poly (I:C)体外结合实验证明了RAVER1通过促进MDA5与配体的结合来发挥调控作用。我们的研究证明,RAVER1是MDA5的专属共激活因子,为揭示RLR介导的抗病毒天然免疫信号通路的差异性调控的机理做出了贡献。 我们的研究还存在不足之处。既然RAVER1自身无法结合长链poly (I:C),那么RAVER1促进MDA5结合长链poly(I:C)的方式是什么呢?是通过改变MDA5的构象,还是有其他分子参与这个过程呢?近期,MDA5对双链RNA的识别、结合形成丝状纤维并激活在结构学研究上有了较大进展,因此在结构学方面RAVER1是如何结合MDA5并发挥作用的也可以进行更深入的探索；另外,RAVER1基因敲除的小鼠的制备和获得也许能更深入地验证其在天然免疫中的功能以及机制。
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R392.1

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本文编号：2717584