补体C5a在细菌感染性炎症中对IL-8分泌的调节研究

发布时间：2020-08-12 12:07

【摘要】： 感染性炎症是由于机体组织损伤,致病菌入侵致使机体在局部或全身范围表现出的综合性非特异防御应答。感染性炎症的持续发展可使得机体免疫系统失控,使其病原菌在体内迅速繁殖并产生大量毒素,诱发免疫系统进入无能状态并加重组织器官的损伤,由此而产生败血症。败血症的致死率较高,在西方发达国家,大约每年有一百五十万人患病,死亡率达30%-50%。 补体(complement,C)是由30余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成的,具有精密调控机制的蛋白质反应系统,其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。补体系统参与机体的特异性和非特异性免疫机制,表现为抗微生物防御反应,免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应,是机体应答入侵微生物和感染介质的第一道防线。 在补体激活产物中C5a是一种具有广泛生物活性的趋化因子,如参与趋化中性粒细胞;介导吞噬性细胞颗粒酶的释放;调节细胞因子的分泌如IL-6;扩张血管等。而过度活化的补体C5a能够导致炎症反应的过度放大,导致天然免疫系统的失调,例如中性粒细胞的无功能;血小板激活;直接或间接的微血管损伤。研究证明在实验性败血症中阻断C5a或者是C5a受体(C5aR/CD88)对生存率的改善是有积极意义的。 IL-8是一种具有很强趋化活性的细胞因子,能够促进中性粒细胞的活化和脱颗粒。由于对中性粒细胞很强的趋化活性,IL-8被认为在败血症的致病过程中发挥了重要作用。Hack等证明在败血症病人的血清中IL-8有明显的升高。IL-8由许多细胞产生,包括血液中的单核细胞,巨噬细胞和内皮细胞。在疾病的进展过程中IL-8可能通过趋化过量的中性粒细胞达到炎症部位而引起组织损伤。在动物的败血症模型上阻断小鼠IL-8(也称为KC,角质化细胞来源的细胞因子)之后可以显著提高早期的生存率。基于IL-8在感染性炎性疾病中的重要作用,深入探讨其表达调节机制对于及时防治感染性疾病的进展有着重要意义。 感染性炎症过程中补体C5a发挥病理效应的机制之一是诱导其它炎症介质的大量释放。研究数据显示补体C5a在炎症细胞因子IL-6、IL-17、TNFα的调节中发挥了重要作用。过度活化的C5a在感染性炎症中对IL-8释放的调节作用和及调节途径、方式是本研究课题所关注的内容。 为了回答上述问题,本研究用模拟感染的体外实验和败血症小鼠模型的体内实验探讨了在感染性炎症中补体C5a对IL-8的调节作用和方式,为深入认识感染性炎症下C5a的作用机理,及其与IL-8表达调节的关系提供了新的实验依据。 本研究共分为四个部分: (1)外源性C5a协同LPS刺激IL-8产生的效应及机制研究 (2)外源性C5a协同TLR激动剂诱导IL-8产生的效应研究 (3)体外感染模型中内源性人C5a促进IL-8产生的效应及机制 (4)败血症模型中过度活化的C5a对小鼠IL-8表达的调节效应 在体外实验中我们发现C5a能够协同增强LPS和其它的Toll样受体激动剂刺激全血产生IL-8,MAPKs途径中的ERK和p38被证明在这个过程中发挥了重要作用。大肠杆菌K12体外刺激人全血后C5a和IL-8的含量明显升高,而且在C5a被单抗阻断之后IL-8的水平明显下调。 体内实验中,我们采用了经典的败血症动物模型CLP(盲肠结扎穿孔)。在CLP手术组我们发现小鼠IL-8 (KC)在mRNA水平上明显上调,在用抗体中和C5a之后KC表达水平明显下降。 以上研究结果提示作为炎性因子的IL-8在感染性炎症的免疫应答网络中可能仅作为炎性效应分子,它的上调效应受过度活化的C5a调控。这将为深入认识C5a过度活化对免疫应答网络中不同炎性因子的调节作用提供重要的依据,并为感染性炎症疾病如败血症的治疗提供新的思路。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R392.1
【图文】：

前 言补体（complement,C）是由 30 余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的白质组成的，具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列氨酸蛋白酶的级联酶解反应. 如图 1 所示补体的活化途径主要有三条：1）经典活途径；2）凝集素活化途径；3）旁路激活途径。补体系统参与机体的特异性非特异性免疫机制，表现为抗微生物防御反应，免疫调节及介导免疫病理的损性反应，是机体应答入侵微生物和感染介质的第一道防线。

图 2 过度活化的 C5a 与败血症的关系种具有很强趋化活性的细胞因子（16，17），能够促粒（18，19）。由于对中性粒细胞很强的趋化活性（的致病过程中发挥了重要作用。

图 2 过度活化的 C5a 与败血症的关系IL-8 是一种具有很强趋化活性的细胞因子（16，17），能够促进中性粒细胞活化和脱颗粒（18，19）。由于对中性粒细胞很强的趋化活性（图 3），IL-8 被为在败血症的致病过程中发挥了重要作用。

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 谢汉华,吴晓华,姚英;急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征患者血清IL-8水平的研究[J];中国医师杂志;2003年03期

2 刘敬;新生儿缺氧缺血性脑病的免疫学机制[J];国外医学(儿科学分册);2001年04期

3 ;Mononuclear macrophages in pathogenesis of acute lung injury during acute obstructive cholangitis[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2002年04期

4 鲁玉辉;符林春;;叶下珠复方对刀豆蛋白A所致免疫性肝损伤小鼠的保护作用[J];光明中医;2007年04期

5 王世锋,王文波;巨噬细胞炎症蛋白-2和肺型氧中毒[J];上海医学;2005年05期

6 陈建,鲍艳梅,马毓苓,钱守如,舒思静,杨晓春;中枢神经系统感染患儿脑脊液中肿瘤坏死因子与白细胞介素-8变化的研究[J];山西临床医药;2002年02期

7 刘敬,曹海英,郭秀霞,张霞,邸英芬;新生儿缺氧缺血性脑病血浆内皮素1与C型利钠肽变化及其对脑血流动力学的影响[J];实用儿科临床杂志;2002年01期

8 刘继明,张学光,张毅,朱华亭,许志祥,於葛华,强亦忠;IL-8单抗对炎症性中性粒细胞浸润的阻断作用[J];苏州医学院学报;2000年06期

9 蔡华荣;向小勇;;炎性反应与急性肺损伤的关系研究进展[J];中国体外循环杂志;2006年02期

10 郝云龙,闻勤生,胡贤主;谷胱甘肽对肝缺血再灌注损伤细胞因子的影响[J];武警医学;2003年02期

中国重要会议论文全文数据库 前2条

1 ;Effects of Qingnaoxuanqiao dropping pills on neurobehavioral and inflammatory cytokines of ischemia-reperfusion Rats[A];中国药理学会第十次全国学术会议专刊[C];2009年

2 周建大;罗成群;贺全勇;周鹏翔;朱颉;李萍;彭浩;;清火败毒饮调理特重度烧伤患者免疫功能研究[A];第七届全国烧伤创疡学术会议论文汇编[C];2002年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 柯进芳;实验性脑出血血肿周围IL-8、ICAM-1的表达与脑水肿的关系及银杏叶提取物注射液的干预作用[D];宁夏医科大学;2010年

2 刘树鹏;利多卡因预处理对大鼠吸入性急性肺损伤的影响[D];宁夏医科大学;2011年

3 李强;实验性大鼠脑出血灶周围TNF-a、IL-10的表达与脑水肿的关系及黄芪注射液的干预作用[D];宁夏医科大学;2011年

4 狄政莉;脑缺血再灌注vWF及laminin在微血管的表达与炎症介质作用的实验研究[D];第四军医大学;2001年

5 芦军萍;感染性脑水肿动物模型的建立及发病机制的研究[D];郑州大学;2002年

6 乔丽丽;LPS对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的增敏作用[D];郑州大学;2002年

7 秦宇红;纳洛酮对缺氧心肌细胞保护作用的实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2003年

8 王云鹏;C5a在增生性玻璃体视网膜病变中的作用[D];中国人民解放军第四军医大学;2003年

9 徐发林;窒息新生儿血液及脑脊液细胞因子的测定与预后分析[D];郑州大学;2003年

10 耿琳琳;血液及脑脊液肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6，8的水平与早产儿脑损伤预后关系的研究[D];郑州大学;2003年

本文编号：2790513